沈　洋，張曉蘭，段雄波，張國鋒，李　輝，柴偉杰

普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀對高脂血癥病人NO、ET-1及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

沈洋1，張曉蘭1，段雄波1，張國鋒1，李輝2，柴偉杰1

摘要：目的 探討普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥病人血脂、血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)表達(dá)水平及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。方法 將103例高脂血癥病人隨機分為兩組。研究組65例，給予普羅布考和瑞舒伐他汀鈣口服；對照組38例，僅給予瑞舒伐他汀鈣口服。治療前、治療3個月后、治療6個月后分別檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、NO、ET-1、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和斑塊面積。 結(jié)果 治療3個月后、治療6個月后，與對照組比較，研究組TG、TC、LDL-C、ET-1、IMT、斑塊面積明顯降低(P<0.05)，NO水平明顯升高(P<0.05)，HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣能夠快速降低TG、TC、LDL-C水平，降脂的同時明顯改善血管內(nèi)皮功能，顯著降低IMT，縮小斑塊面積。

關(guān)鍵詞：高脂血癥；普羅布考；瑞舒伐他汀鈣；血管內(nèi)皮功能；頸動脈粥樣硬化斑塊

高脂血癥的主要危害是導(dǎo)致動脈粥樣硬化(AS)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，因此降低血清總膽固醇(TC)水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，能有效預(yù)防和抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[1]。大量研究資料表明，高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨立而重要的危險因素[2]。外周動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)是早期反映腦動脈粥樣硬化的無創(chuàng)性診斷指標(biāo)，頸動脈因其解剖部位比較容易尋找和固定，故被作為超聲檢測動脈狀態(tài)的主要血管，而頸動脈IMT的變化可以反映全身大動脈的情況。量研究結(jié)果表明頸動脈IMT是評價動脈粥樣硬化的重要指標(biāo)，對早期了解血管情況、防治動脈粥樣硬化具有重要意義[3]。本研究采用普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣治療高脂血癥，觀察其對高脂血癥病人血管內(nèi)皮功能及對頸動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1資料與方法

1.1 一般資料入組標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性高脂血癥。②所有病人均符合《中國成人血脂異常防治指南(2007年)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)：TC≥6.22 mmol/L，或三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L，或LDL-C≥4.14 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤1.04 mmol/L。③彩色經(jīng)顱多普勒超聲檢測頸動脈IMT≥0.8 mm。④本前瞻性研究通過了本院倫理委員會批準(zhǔn)，獲得病人知情同意并簽署知情同意書，自愿參加。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、骨髓瘤等引起的繼發(fā)性高脂血癥；②急性冠脈綜合征；③充血性心力衰竭；④糖尿病，高血壓；⑤大量飲酒、嚴(yán)重肝病及肝腎功能異常；⑥近期有出血傾向。選擇2012年4月—2013年6月在我院門診就診的高脂血癥病人103例，隨機分為兩組。研究組65例，其中男21例，女44例；年齡44歲～73歲(56.00歲±14.41歲)；身高152 cm～179 cm(155.15 cm±6.02 cm)；體重62 kg～87 kg(71.52 kg±6.88 kg)。對照組38例，其中男13例，女25例；年齡45歲～72歲(55.00歲±13.62歲)；身高150 cm～181 cm(156.11 cm±6.34 cm)；體重63 kg～88 kg(72.22 kg±6.59 kg)。兩組病人在性別、年齡、身高、體重差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

作者單位：1.河北省新樂市醫(yī)院(河北新樂 050700)，E-mail：xlsyysy2014@163.com；2.河北省新樂市中醫(yī)醫(yī)院

1.2治療方法入組前均停服其他降脂藥物，并進行2周清洗期。研究組口服普羅布考片(商品名之樂，齊魯制藥有限公司)0.25 g，每日3次，瑞舒伐他汀鈣(商品名托妥，南京正大天晴制藥有限公司)10 mg，每晚1次；對照組僅口服瑞舒伐他汀鈣10 mg，每晚1次。

1.3檢測方法

1.3.1一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET-1)測定治療前、治療3個月后、治療6個月后分別清晨空腹抽血，采用酶法測定血脂，NO采用硝酸還原酶法測定，ET-1采用放免法測定，試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作要求進行檢測。

1.3.2IMT測定用美國SEQUOIA512型彩色經(jīng)顱多普勒超聲，探頭頻率為7.5 MHz。探查雙側(cè)頸總動脈(CCA)、頸動脈分叉處(BIF)、頸內(nèi)動脈起始處(ICA)、頸外動脈(ECA)，分別從縱向及橫向掃查頸總動脈全程、頸內(nèi)外動脈長軸及短軸切面，并在右側(cè)頸動脈分叉近端下方1 cm處，于心室舒張期測量血管長軸切面最厚處為IMT，每次分別測量3個心動周期，取其平均值作為IMT，內(nèi)膜局部隆起增厚(IMT>1.2 mm)為斑塊形成。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血脂比較治療前兩組血脂比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后、6個月后研究組TG、TC、LDL-C水平明顯低于對照組(P<0.05)，HDL-C治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　兩組治療前后血脂水平比較(±s)　 mmol/L

2.2兩組治療前后NO、ET-1比較兩組治療前NO、ET-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后、6個月后，研究組NO水平明顯高于對照組(P<0.05)，ET-1水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2　兩組治療前后ET-1、NO水平比較(±s)

2.3兩組治療前后IMT、斑塊面積比較兩組治療前IMT、斑塊面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后、6個月后，研究組IMT、斑塊面積比對照組明顯縮小(P<0.05)。詳見表3。

表3　兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

2.4不良反應(yīng) 兩組病人治療過程中均未出現(xiàn)肌痛，不良反應(yīng)及副反應(yīng)均較輕微，未做特殊處理，隨著治療時間的延長副反應(yīng)逐漸減少甚至消失，未出現(xiàn)病例脫落情況，不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4　兩組不良反應(yīng)比較　例(%)

3討論

動脈粥樣硬化是一種內(nèi)皮功能失調(diào)相關(guān)的炎癥性疾病，其發(fā)生、發(fā)展與內(nèi)皮功能、炎癥因子及多種體液因素之間的相互作用有關(guān)，而內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，同時動脈粥樣硬化又可加重內(nèi)皮功能失調(diào)，進一步發(fā)展成為動脈粥樣硬化斑塊，增加心腦血管疾病的風(fēng)險[5]。血管內(nèi)皮細(xì)胞能合成和釋放一氧化氮、內(nèi)皮素、血管緊張素、前列環(huán)素、血栓素A2等多種血管活性因子。NO能清除細(xì)胞內(nèi)的氧自由基，抑制血小板聚集、黏附分子和內(nèi)皮素的表達(dá)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，所以NO被稱為抗動脈粥樣硬化因子，是代表內(nèi)皮功能障礙的重要的血清指標(biāo)之一[6]。ET-1通過引起內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)，促進白細(xì)胞與黏附分子結(jié)合，形成牢固的黏附復(fù)合物損傷血管內(nèi)皮和組織細(xì)胞[7]。

本研究顯示，治療3個月后、6個月后，兩組病人TG、TC、LDL-C水平均較治療前顯著下降，不同程度達(dá)標(biāo)，并且研究組TG、TC、LDL-C水平比對照組均明顯下降，提示普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀調(diào)脂療效明顯優(yōu)于單純?nèi)鹗娣ニ≈委?，顯著降低高脂血癥病人的血脂水平，并且不增加他汀類藥物劑量，避免了增加他汀類藥物劑量降脂的不良反應(yīng)。普羅布考抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)活性和載脂蛋白B的合成，減少TG合成，抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化修飾成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，促進HDL-C逆轉(zhuǎn)運，降低 LDL-C，在細(xì)胞膜內(nèi)清除自由基，阻止ox-LDL導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，降低脂質(zhì)氧化酶活性阻止細(xì)胞對LDL的氧化修飾，同時還能誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)及其活性，促進內(nèi)皮細(xì)胞NO表達(dá)，從而改善內(nèi)皮功能的作用[8]。瑞舒伐他汀鈣屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，減少膽固醇合成，促進肝臟合成LDL受體，使血漿中游離的LDL大量被肝臟攝取并清除，降低周圍血中TC和LDL-C水平，抑制LDL-C的氧化修飾，減少ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增生及膽固醇酯的聚集，抑制泡沫細(xì)胞的形成，減輕動脈硬化和斑塊的程度[9]。

研究表明HDL-C水平升高能明顯降低動脈硬化的風(fēng)險，但研究中發(fā)現(xiàn)兩組病人HDL-C治療前后無顯著變化，這與先前的研究結(jié)果一致。普羅布考降脂的同時降低HDL-C水平，但并不降低TC的逆向轉(zhuǎn)運，雖然HDL-C的總量有所下降，但是主要降低的是其中的膽固醇酯，對于HDL-C的總分子數(shù)變化很小，而且小顆粒的HDL分子數(shù)目增加了，同時還能誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)及其活性，促進內(nèi)皮細(xì)胞NO表達(dá)改善血管內(nèi)皮功能[10]。所以臨床上常聯(lián)合用藥降血脂，降低和避免他汀類藥物劑量增加帶來的副反應(yīng)。本研究證明普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀不僅能有效降脂，還能夠穩(wěn)定已經(jīng)形成的斑塊，抑制動脈粥樣硬化的進程。

總之，對于高脂血癥病人，降脂的同時一定要改善病人血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)和抗動脈粥樣硬化，降低心腦血管事件的發(fā)生。

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(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-05-08)

中圖分類號：R589R259

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2015．18．024

文章編號：1672-1349(2015)18-2100-03