金世祿, 屈冬冬

(1. 山東省濱州市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 山東 濱州, 256610;

2. 濱州醫(yī)學(xué)院 臨床學(xué)院, 山東 煙臺, 264003)

非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、IL-6水平變化及其與胰島素抵抗的相關(guān)性

金世祿1, 屈冬冬2

(1. 山東省濱州市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 山東 濱州, 256610;

2. 濱州醫(yī)學(xué)院 臨床學(xué)院, 山東 煙臺, 264003)

摘要:目的探討非酒精性脂肪肝(NAFL)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)的水平變化及其與胰島素抵抗的相關(guān)性。方法選取39例NAFL患者為NAFL組，另選取同期健康體檢者30例為對照組。比較2組空腹血糖(FBG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、IL-6及TNF-α水平變化，分析HOMA-IR與血清IL-6和TNF-α水平的關(guān)系。結(jié)果NAFL組的FBG、HOMA-IR、IL-6及TNF-α水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05, P<0.01)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HOMA-IR與IL-6、TNF-α具有顯著正相關(guān)(r=0.649, 0.724, P<0.01)。結(jié)論NAFL患者血清IL-6和TNF-α水平顯著升高，且與胰島素抵抗關(guān)系密切。

關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪肝; 腫瘤壞死因子-α; 白細(xì)胞介素-6; 胰島素抵抗; 空腹血糖

非酒精性脂肪肝(NAFL)是一種臨床綜合征，主要病理特征為肝細(xì)胞脂肪沉積和變性，但無過量飲酒史，其主要病變在肝小葉[1]。有學(xué)者[2]研究得出，胰島素抵抗是NAFL發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)。炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等，具有調(diào)節(jié)胰島素抵抗的作用[3]。有研究顯示, NAFL患者體內(nèi)的IL-6及TNF-α水平較高，但I(xiàn)L-6及TNF-α與疾病和胰島素抵抗之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究討論[4]。因此，本研究主要通過分析NAFL患者胰島素抵抗與IL-6和TNF-α水平變化之間的關(guān)系，探討血清IL-6及TNF-α在NAFL發(fā)生、發(fā)展中的作用，為臨床有效治療NAFL提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年10月—2014年8月山東省濱州市人民醫(yī)院消化科治療的NAFL患者39例為NAFL組，均符合中華醫(yī)學(xué)會2003年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：B超顯示肝腎回聲有差異，肝臟回聲大于腎臟回聲；肝臟內(nèi)部的靜脈結(jié)構(gòu)模糊不清；肝臟呈現(xiàn)輕度或重度腫大；肝臟前后回聲有差異。其中男21例，女18例；年齡37～65歲，平均(50.50±3.8)歲；患者均為初診，入組前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 病毒性肝炎和自身免疫性肝炎患者; ② 服用避孕藥的女性; ③ 患有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥和感染; ④ 有遺傳性疾病。另選取同期體檢的健康人30例為對照組，其中男17例，女13例；年齡38～64歲，平均(51.3±4.0)歲。2組性別、年齡等一般資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2　方法

1.2.1標(biāo)本采集：入選患者空腹過夜，于次日上午9:30左右抽取8 mL肘靜脈血，將其中4 mL立即行血清分離術(shù)，保存于-20 ℃冰箱，用于IL-6及TNF-α水平檢測；剩余4 mL行肝炎病毒標(biāo)志物、肝腎功能及空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)等檢測。

1.2.2實驗室檢測：采用日本羅氏全自動檢測儀檢測FBG。采用放射免疫分析法測量患者血清IL-6及TNF-α水平，試劑盒購自北京生物技術(shù)研究所。FINS采用放射免疫法，試劑盒購自上海放射免疫分析技術(shù)研究有限公司。胰島素批間CV<7.6%，批內(nèi)CV<4.2%。采用穩(wěn)態(tài)模型評價法(HOMA)評價胰島素的抵抗程度，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5。

2結(jié)果

2.1　2組FBG、HOMA-IR、IL-6及TNF-α比較

如表1 所示，NAFL組患者的FBG、HOMA-IR、IL-6及TNF-α水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

表1　2組FBG、HOMA-IR、IL-6及TNF-α比較

與對照組比較，*P<0.05, **P<0.01。

2.2　HOMA-IR與IL-6、TNF-α相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示, IL-6、TNF-α與HOMA-IR具有顯著正相關(guān)(r=0.649, 0.724,P<0.01)。見圖1、2。

圖1 HOMA-IR與IL-6相關(guān)趨勢圖

圖2 HOMA-IR與TNF-α相關(guān)趨勢圖

3討論

NAFL以彌漫性干細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣?，由多種因素(酒精及明確的損肝因素除外)所致，發(fā)病率高，嚴(yán)重危害人類的生活質(zhì)量和生命健康。一項關(guān)于西班牙NAFL患者的研究發(fā)現(xiàn)，NAFL的發(fā)生率高達(dá)26.4%[7]。NAFL的病因至今尚不完全清楚，但有研究認(rèn)為胰島素抵抗可能起重要作用，而肥胖、高脂血癥及2型糖尿病等，是NAFL形成的重要危險因素[8]。通過高胰島素血癥和高脂血癥，胰島素抵抗可引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，為NAFL發(fā)生和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，且脂肪堆積的嚴(yán)重程度與NAFL的發(fā)展有密切關(guān)系，后期極易產(chǎn)生與胰島素抵抗相關(guān)的惡性循環(huán)[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組HOMA-IR存在顯著性差異，提示胰島素抵抗可能是NAFL的主要特征之一。

TNF-α被認(rèn)為是單純性脂肪肝進(jìn)展為NAFL的中藥細(xì)胞因子，也是一種來自體內(nèi)多種細(xì)胞的最經(jīng)典的炎癥因子，包括脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及肥大細(xì)胞等，可參與多種炎性疾病(如感染性休克)和自身免疫性疾病(如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的發(fā)病機(jī)制[10]。IL-6是一種細(xì)胞因子，由內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、T細(xì)胞分泌，具有多種不同生理學(xué)效應(yīng)，與炎癥反應(yīng)具有高度相關(guān)性[11]。炎癥細(xì)胞因子的主要來源是巨噬細(xì)胞，研究表明，NAFL患者的肝臟和脂肪組織均檢測出了大量異常增多的巨噬細(xì)胞，而肝臟和脂肪組織也可分泌IL-6和TNF-α, 說明NAFL的發(fā)生與IL-6和TNF-α水平變化有關(guān)[12]。另有研究表明, NAFL患者普遍存在高水平的IL-6和TNF-α, 說明IL-6和TNF-α可能參與NAFL的發(fā)生與發(fā)展[13]。本研究結(jié)果顯示，NAFL組和對照組患者的IL-6和TNF-α水平具有顯著差異，進(jìn)一步證實了IL-6和TNF-α水平升高可能參與了NAFL的發(fā)生、發(fā)展。

近年來，大量研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAFL患者存在顯著的胰島素抵抗和炎癥因子水平升高[14], 提示NAFL、胰島素抵抗和炎癥因子之間可能存在某種聯(lián)系。IL-6同時也是一種脂肪因子和免疫調(diào)節(jié)因子，在肥胖患者脂肪組織內(nèi)，其表達(dá)可高達(dá)30%，提示IL-6可參與胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。同時，TNF-α和IL-6可協(xié)同作用，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[15]。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HOMA-IR與IL-6、TNF-α具有顯著相關(guān)性，這與以上研究結(jié)果一致。

綜上所述，IL-6和TNF-α在NAFL患者體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)，且與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)，提示其NAFL的發(fā)生、發(fā)展中可能起一定作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Nahandi M Z, Khoshbaten M, Ramazanzadeh E, et al. Effect of non-alcoholic fatty liver disease on carotid artery intima-media thickness as a risk factor for atherosclerosis[J]. Gastroenterol Hepatol Bed Bench, 2014, 7(1): 55.

[2]Baran B, Akyüz F. Non-alcoholic fatty liver disease: What has changed in the treatment since the beginning[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(39): 14219.

[3]Celinski K, Konturek PC, Slomka M, et al. Effects of treatment with melatonin and tryptophan on liver enzymes, parameters of fat metabolism and plasma levels of cytokines in patients with non-alcoholic fatty liver disease-14 months follow up[J].J Physiol Pharmacol, 2014, 65(1): 75.

[4]王軍英, 王紅梅, 王軍, 等. 非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、IL-6水平及意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 23(33): 42.

[5]Zhao J, Zheng H, Liu Y, et al. Anti-inflammatory effects of total alkaloids from Rubus alceifolius Poir [corrected]. on non-alcoholic fatty liver disease through regulation of the NF-κB pathway[J].Int J Mol Med, 2013, 31(4): 931.

[6]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南 (2010 年修訂版)[J]. 中國肝臟病雜志, 2010, 2(4): 43.

[7]Caballeria L, Pera G, Rodriguez L, et al. Metabolicsyndrome and nonalcoholic fatty liver disease in a Spanish population: influence of the diagnostic criteria used[J].Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24(9): 1007.

[8]Genc H, Dogru T, Kara M, et al. Association of plasma visfatin with hepatic and systemic inflammation in nonalcoholic fatty liverdisease[J].Ann Hepatol, 2013, 12(4): 548.

[9]Page J. Nonalcoholic fatty liver disease: the hepatic metabolicsyndrome[J].J Am Acad Nurse Pract, 2012, 24(6): 345.

[10]Mas E, Danjoux M, Garcia V, et al. The pro-inflammatory action of tumour necrosis factor-α in non-alcoholic steatohepatitis is independent of the NSMAF gene product[J]. Dig Liver Dis, 2013, 45(2): 147.

[11]Giannitrapani L, Soresi M, Balasus D, et al. Genetic association of interleukin-6 polymorphism (-174 G/C) with chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol, 2013, 9(16): 2449.

[12]Georgoulis M, Kontogianni MD, Tileli N, et al. The impact of cereal grain consumption on the development and severity of non-alcoholic fatty liver disease[J].Eur J Nutr, 2014, 53(8): 1727.

[13]Das SK, Balakrishnan V. Role of cytokines in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease[J].Indian J Clin Biochem, 2011, 26(2): 202.

[14]張進(jìn)軍, 陳曉雯, 李居一, 等. 復(fù)方健胰膠囊對非酒精性脂肪肝病患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-18的影響[J]. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2014, 33(1): 24.

[15]Dali-Youcef N, Mecili M, Ricci R, et al. Metabolic inflammation: Connecting obesity and insulin resistance[J]. Ann Med, 2012, 4: 7.

Changes of serum tumor necrosis factor-α and interlukin-6 levels in patients with non-alcoholic fatty liver and its correlation with insulin resistance

JIN Shilu1, QU Dongdong2

(1.DepartmentofGastroenterology,BinzhouPeople′sHospital,Binzhou,Shandong, 256610;

2.SchoolofMedicine,BinzhouMedicalUniversity,Yantai,Shandong, 264003)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the changes of serum tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interlukin-6 (IL-6) levels in patients with non-alcoholic fatty liver (NAFL) and its correlation with insulin resistance. MethodsThirty-nine patients with NAFL were selected as NAFL group, and 30 healthy people were selected as control group. The changes of fasting blood glucose (FBG), homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR), IL-6 and TNF-α levels were compared between two groups, and the relationship between HOMA-IR and IL-6, TNF-α levels was analyzed. ResultsThe levels of FBG, HOMA-IR, IL-6 and TNF-α in the NAFL group were significantly higher than those in the control group (P<0.05 or P<0.01). Pearson correlation analysis revealed that HOMA-IR was positively correlated with IL-6 and TNF-α (r=0.649, 0.724, P<0.01). ConclusionThe levels of serum IL-6 and TNF-α increase significantly in patients with NAFL, and these two indexes are closely related with insulin resistance.

KEYWORDS:non-alcoholic fatty liver; tumor necrosis factor-α; interlukin-6; insulin resistance; fasting blood glucose

通信作者:屈冬冬, E-mail: qddcool@163.com

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11321991)

收稿日期:2014-12-21

中圖分類號:R 575.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-048-03DOI: 10.7619/jcmp.201505015