周文旭, 方　堃, 譚湘淑, 劉　江, 莊　稼, 高　路

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)院 內(nèi)科; 2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年病科, 陜西 西安, 710049)

胰島素樣生長(zhǎng)因子在老年糖尿病患者血清中的表達(dá)及其與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

周文旭1, 方堃1, 譚湘淑1, 劉江1, 莊稼1, 高路2

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)院 內(nèi)科; 2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年病科, 陜西 西安, 710049)

摘要:目的探討胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)在老年糖尿病患者血清中的表達(dá)及其與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。方法根據(jù)骨密度(BMD)將2型糖尿病(T2DM)患者98例分為骨量正常組30例、骨量減少組37例、骨質(zhì)疏松組31例，檢測(cè)各組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、骨堿性磷酸酶(BALP)、血清N-端骨鈣素(N-MID)及IGF-1、IGF-2濃度，并分析上述各指標(biāo)與BMD的相關(guān)性。結(jié)果骨量減少組和骨質(zhì)疏松組BMI低于骨量正常組(P<0.01); N-MID、IGF-1、IGF-2水平在骨量正常組、骨量減少組及骨質(zhì)疏松組之間均呈逐步下降趨勢(shì)，兩兩比較, N-MID、IGF-1水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05, P<0.01); 相關(guān)性分析表明, BMD與IGF-1、N-MID、BALP均呈正相關(guān)(r=0.672, 0.624, 0504, P<0.01)。結(jié)論血清IGF-1與老年T2DM患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)密切相關(guān)，可能參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)鍵詞:胰島素樣生長(zhǎng)因子; 老年; 糖尿病; 骨質(zhì)疏松; 骨密度; N-端骨鈣素

2型糖尿病(T2DM)是一種由于胰島素缺乏和/或胰島素作用障礙導(dǎo)致的代謝綜合征，以長(zhǎng)期高血糖為主要特征，伴有蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等代謝紊亂[1]。研究[2-3]表明, T2DM患者存在生長(zhǎng)激素(GH)/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)軸異常，及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)改變。IGF-1可調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的功能與代謝，是骨代謝的重要影響因子，研究[4]表明，低骨量及骨質(zhì)疏松患者血清IGF-1水平較骨密度正常者顯著下降。本研究通過(guò)觀察老年T2DM患者血清IGF-1、IGF-2水平，分析其與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2011年1月—2014年5月在西安交通大學(xué)醫(yī)院第一附屬醫(yī)院就診的T2DM患者98例，符合2013年美國(guó)ADA指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5], 排除合并其他可能影響骨密度(BMD)的慢性病者、糖尿病急性并發(fā)癥者、有長(zhǎng)期臥床史，及應(yīng)用過(guò)可能影響骨代謝的藥物者。其中男47例，女51例；年齡61～86歲，平均(66.13±4.85)歲。根據(jù)WHO骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將98例患者按BMD分為骨量正常組30例、骨量減少組37例、骨質(zhì)疏松組31例。

1.2　方法

3組均于晨起空腹抽取肘靜脈血，離心取血清后保存待測(cè)。以葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PPG)，以小柱測(cè)定法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbAlc)濃度，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定N-端骨鈣素(N-MID)及骨堿性磷酸酶(BALP)水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IGF-1水平，非平衡法測(cè)定IGF-2水平。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3　觀察指標(biāo)

觀察3組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、FBG、PPG、HbAlc水平等臨床資料差異，血清N-MID、BALP、IGF-1、IGF-2水平差異，并分析上述各指標(biāo)與BMD的相關(guān)性。

2結(jié)果

2.1　3組臨床資料比較

3組FBG、PPG、HbAlc水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 而骨量減少組和骨質(zhì)疏松組BMI低于骨量正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 骨量減少組和骨質(zhì)疏松組之間差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

±s)

與骨量正常組比較, **P<0.01。

2.2　3組血清N-MID、BALP、IGF-1、IGF-2水平比較

血清N-MID、BALP、IGF-1、IGF-2水平在骨量正常組、骨量減少組及骨質(zhì)疏松組之間均呈逐步下降趨勢(shì)，兩兩比較，3組間N-MID、BALP、IGF-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，IGF-2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

指標(biāo)骨量正常組(n=30)骨量減少組(n=37)骨質(zhì)疏松組(n=31)N-MID/(ng/mL)7.83±3.144.67±3.55**3.15±2.24**#BALP/(μg/mL)32.47±5.6825.72±4.12**20.38±5.09**##IGF-1/(ng/mL)165.84±9.25124.71±8.56**103.42±9.37**##IGF-2/(ng/mL)257.36±12.41255.45±11.94252.18±9.65

與骨量正常組比較, **P<0.01; 與骨量減少組比較，#P<0.05, ##P<0.01。

2.3　相關(guān)性分析

經(jīng)pearson相關(guān)性分析，BMD與N-MID、BALP、IGF-1均呈正相關(guān)(r=0.672, 0.624, 0504,P<0.01)，與其他指標(biāo)無(wú)顯著相關(guān)性。

3討論

骨質(zhì)疏松是指骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化、骨量降低，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加，而易發(fā)生骨折的一種代謝性骨病[6]。老年人由于性腺功能衰退，激素水平下降，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松被認(rèn)為是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松可能與長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，糖基化終末化產(chǎn)物蓄積、雌激素水平下降、胰島素分泌不足和/或敏感性下降等多種原因有關(guān)[7]。

IGF-1能通過(guò)結(jié)合胰島素受體促進(jìn)葡萄糖的運(yùn)輸，抑制肝糖輸出，從而降低血糖，同時(shí)IGF-1還可直接抑制胰島素分泌[8]。近年來(lái)多項(xiàng)研究[9]表明, IGF-1在T2DM發(fā)生骨質(zhì)疏松過(guò)程中可能發(fā)揮了重要作用。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上均存在IGF-1受體，其與IGF-1結(jié)合后可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，具體作用方式包括: ① 刺激成骨細(xì)胞攝取氨基酸，合成膠原，促進(jìn)骨形成; ② 通過(guò)刺激骨原細(xì)胞DNA合成，形成骨基質(zhì); ③ 通過(guò)抑制骨吸收過(guò)程中相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，使骨膠原降解減少[10]。因此，血液循環(huán)中IGF-1水平對(duì)骨量獲得與維持有重要影響[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，體內(nèi)局部注射IGF-1可明顯促進(jìn)家兔骨質(zhì)疏松性骨折的愈合，且注射劑量越大，愈合速度越快[12]。

本研究表明, IGF-1水平在骨量正常組、骨量減少組及骨質(zhì)疏松組之間均呈逐步下降趨勢(shì)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且相關(guān)性分析結(jié)果證實(shí)其與BMD呈顯著正相關(guān)，也證實(shí)了骨密度越低的患者，其血清IGF-1越低，與李瑞霄[13]、闞全娥[14]等研究一致。本研究中血清IGF-2水平在3組中逐漸下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其可能并未直接參與T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。骨鈣素在外周血中常裂解為N-MID片段及C端片段，N-MID可反映成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的數(shù)量與活性，以及骨轉(zhuǎn)換的速度。BALP是反映骨形成的敏感指標(biāo)，由成熟的骨細(xì)胞合成、分泌，可與細(xì)胞外骨基質(zhì)結(jié)合，促進(jìn)骨形成。研究[15]表明，對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行治療后，其血清N-MID和BALP水平顯著升高，提示骨形成處于活躍階段。本研究結(jié)果表明，N-MID及BALP水平均隨著BMD下降而降低，與BMD存在顯著相關(guān)性，與上述報(bào)道一致。

此外，本研究中3組患者BMI存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示體質(zhì)量可能對(duì)骨代謝存在一定影響。BMI較高時(shí)，機(jī)體骨骼的應(yīng)力相對(duì)增加，可減少骨吸收，刺激骨形成，從而延緩BMD下降及病情進(jìn)展。因此，T2DM患者維持適宜的體質(zhì)量可能有助于避免骨丟失。

參考文獻(xiàn)

[1]Mulvaney S A, Ritterband L M, Bosslet L. Mobile intervention design in diabetes: review and recommendations[J]. Current diabetes reports, 2011, 11(6): 486.

[2]付文亮, 付秀美, 和亞強(qiáng), 等. 生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-l軸與糖尿病研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志, 2010, 30(19): 2869.

[3]Rajpathak S N, He M, Sun Q, et al. Insulin-like growth factor axis and risk of type 2 diabetes in women[J]. Diabetes, 2012, 61(9): 2248.

[4]朱媛, 于衛(wèi)剛, 孟松艷, 等. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者維生素D、IGF-1水平與骨密度的關(guān)系[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 47(6): 522.

[5]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2013[J]. Diabetes care, 2013, 36(Suppl1): S11.

[6]Rachner T D, Khosla S, Hofbauer L C. Osteoporosis: now and the future[J]. The Lancet, 2011, 377(9773): 1276.

[7]Abdulameer S A, Sulaiman S A S, Hassali M A A, et al. Osteoporosis and type 2 diabetes mellitus: what do we know, and what we can do?[J]. Patient preference and adherence, 2012, 6: 435.

[8]Chen H S, Wu T E, Hsiao L C, et al. Interaction between glycaemic control and serum insulin‐like growth factor 1 on the risk of retinopathy in type 2 diabetes[J]. European journal of clinical investigation, 2012, 42(4): 447.

[9]Niemann I, Hannemann A, Nauck M, et al. The association between insulin-like growth factor I and bone turnover markers in the general adult population[J]. Bone, 2013, 56(1): 184.

[10]張磊, 谷燕, 董硯虎. 糖尿病骨質(zhì)疏松的細(xì)胞及分子機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志, 2013, 19(11): 1190.

[11]劉潤(rùn)萍, 孫麗莎, 陳秋. 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2013, 16(1C): 237.

[12]肖飛, 陳聚伍, 王福建, 等. 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1在家兔骨折愈合過(guò)程中的作用[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志, 2013, 30(9): 1936.

[13]李瑞霄, 薄德峰, 曹文功, 等. 胰島素樣生長(zhǎng)因子1與2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的相關(guān)性探討[J]. 臨床薈萃, 2014, 29(1): 66.

[14]闞全娥, 楊慧慧. 絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨密度與骨代謝標(biāo)志物的相關(guān)分析[J]. 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 32(11): 1206.

[15]翁秀妹, 潘建平. 骨堿性磷酸酶、N-端骨鈣素在重組人甲狀旁腺素(1-34)治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥療效觀察中的應(yīng)用[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版, 2013, 42(5): 578.

Expression of IGF in serum of patients with T2DM and its relationship with osteoporosis

ZHOU Wenxu1, FANG Kun1, TAN Xiangshu1, LIU Jiang1, ZHUANG Jia1, GAO Lu2

(1.DepartmentofInternalMedicine,TheHospitalofXi′anJiaotongUniversity;

2.DepartmentofGerontology,TheFirstAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity,

Xi′an,Shaanxi, 710049)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expression of insulin-like growth factor (IGF) in the serum of elderly patients with diabetes and its relationship with osteoporosis. MethodsA total of 98 patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were divided into normal bone mass group (n=30), reduced bone mass group (n=37) and osteoporosis group (n=31) according to the bone mineral density (BMD). Fasting blood glucose (FBG), 2-h postprandial blood glucose (PPG), glycosylated hemoglobin (HbAlc), bone alkaline phosphatase (BALP), N-MID osteocalcin (OT) as well as the concentrations of IGF-1 and IGF-2 were detected and compared among all the groups. ResultsThe BMI in the reduced bone mass group and the osteoporosis group were evidently lower than the normal bone mass group (P<0.01). N-MID, IGF-1 and IGF-2 levels showed a decreasing trend in the normal bone mass group, the reduced bone mass group and the osteoporosis group in sequence, and pair wise comparison indicated that there were significant differences in N-MID and IGF-1 levels (P<0.05 orP<0.01). Correlation analysis demonstrated that BMD was positively associated with IGF-1, N-MID and BALP (r=0.672, 0.624, 0504, P<0.01). ConclusionSerum IGF-1 is closely associated with bone metabolism-related indexes, and it may participate in the development and progression of osteoporosis.

KEYWORDS:insulin-like growth factor; elderly; diabetes mellitus; osteoporosis; N-MID osteocalcin

通信作者:高路, E-mail: jzgaolu123@163.com

基金項(xiàng)目:中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11520251)

收稿日期:2014-12-08

中圖分類號(hào):R 587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)07-035-03DOI: 10.7619/jcmp.201507009