血生化指標(biāo)對急性胰腺炎嚴(yán)重程度早期預(yù)測價值的研究

林夢娟*黃振鵬余保平#

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(430060)

*Email: mengjuanwhu@163.com

背景：急性胰腺炎(AP)發(fā)病率逐年上升，病死率卻居高不下，早期識別有重度發(fā)展傾向的患者并予早期干預(yù)具有重要臨床意義。目的：探討臨床常用AP相關(guān)血生化指標(biāo)對其嚴(yán)重程度的早期預(yù)測價值。方法：收集2014年1月-2014年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的AP患者205例，其中輕度、中度和重度AP(SAP)分別為92例、72例和41例，同期92名健康體檢者作為對照組。采集人口統(tǒng)計學(xué)資料、慢性病史、入院48 h內(nèi)血生化指標(biāo)、Ranson評分、BISAP評分以及其他臨床資料，進(jìn)行四組間比較。以ROC曲線評價各項指標(biāo)對SAP的預(yù)測效能，以Logistic回歸分析評價其與SAP的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果：Ranson評分、BISAP評分、D-二聚體、血鈣、降鈣素原(PCT)、CRP、超敏CRP(HS-CRP)、三酰甘油、血糖在四組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血鈣早期預(yù)測SAP的曲線下面積(AUC)為0.838，僅次于Ranson評分和BISAP評分，PCT和D-二聚體的準(zhǔn)確性亦較高，但低于血鈣，其他指標(biāo)準(zhǔn)確性均較低。Logistic回歸分析顯示，Ranson評分、PCT和HS-CRP與SAP的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(OR均>1 000)，血鈣和D-二聚體OR值分別為0.013和19.479。結(jié)論：血鈣、D-二聚體和PCT是較好的早期預(yù)測AP嚴(yán)重程度的血生化指標(biāo)。

關(guān)鍵詞胰腺炎；嚴(yán)重程度；生物學(xué)標(biāo)記；鈣；D-二聚體；降鈣素原

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是由多種原因引起胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征，伴或不伴其他器官功能改變的疾病，為臨床常見急腹癥之一。臨床上， 20%~30%的AP患者病程兇險，總體病死率為5%~10%[1]。AP發(fā)病率逐年上升，病死率卻居高不下，如能早期識別有重度發(fā)展傾向的患者，并予及時、有效的早期干預(yù)，將可能改善患者預(yù)后，因此確定病情嚴(yán)重程度是AP臨床管理的重要目標(biāo)之一，具有重要臨床意義。鑒于部分臨床醫(yī)師對能早期準(zhǔn)確預(yù)測AP嚴(yán)重程度的指標(biāo)認(rèn)識不足，本研究擬對臨床常用AP相關(guān)血生化指標(biāo)對其嚴(yán)重程度的早期預(yù)測價值作一探討。

對象與方法

一、研究對象

收集2014年1月-2014年12月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的AP患者205例，診斷和分級參照中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組制訂的AP診治指南[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非病情原因自動出院者；②腫瘤導(dǎo)致的AP；③慢性胰腺炎急性發(fā)作；④入院3 d內(nèi)死亡或出院；⑤起病超過120 h。同期92名健康體檢者作為對照組。

二、數(shù)據(jù)采集

采集研究對象的人口統(tǒng)計學(xué)資料、煙酒嗜好、慢性病史、院前時間、入院后生命體征和48 h內(nèi)血生化指標(biāo)、住院期間病情變化、住院天數(shù)、預(yù)后等信息，根據(jù)相關(guān)臨床參數(shù)行Ranson評分和BISAP

評分。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié)果

一、各組臨床資料比較

205例入組AP患者中，輕度AP(MAP)、中度AP(MSAP)、重度AP(SAP)分別占44.9%(92例)、35.1%(72例)和20.0%(41例)；病因：膽源性41.5%(85例)，酒精性13.2%(27例)，高脂血癥性29.8%(61例)，ERCP術(shù)后0.98%(2例)，其他(包括藥物性、感染性、外傷性、Oddi括約肌功能紊亂、胰腺分 裂、特發(fā)性等)14.6%(30例)；平均院前時間1.88 d，平均住院時間11.70 d。不同嚴(yán)重程度AP組間入院48 h Ranson評分、入院24 h BISAP(bedside index for severity in acute pancreatitis)評分、住院時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，各組間性別構(gòu)成、年齡、煙酒嗜好、病因構(gòu)成、院前時間無明顯差異(P>0.05)。血生化指標(biāo)中，血鈣水平隨病情加重而逐漸降低，D-二聚體、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、CRP和超敏CRP(HS-CRP)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、血糖隨病情加重而逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨著病情的加重，胸腔積液發(fā)生率亦逐漸升高(P<0.05)(表1)。

二、各項指標(biāo)對SAP的預(yù)測效能

以ROC曲線評價Ranson評分、BISAP評分和各項血生化指標(biāo)對SAP的預(yù)測效能，結(jié)果顯示Ranson評分曲線下面積(AUC)最高(0.913)，最佳臨界值為3.5分，相應(yīng)敏感性和特異性分別為82.9%和89.0%；BISAP評分AUC為0.841，最佳臨界值為1.5分，敏感性與Ranson評分相同，準(zhǔn)確性和特異性低于Ranson評分；血鈣、PCT和D-二聚體AUC均在0.830以上，準(zhǔn)確性和敏感性低于BISAP評分，特異性高于BISAP評分；CRP、HS-CRP、血糖、TG準(zhǔn)確性均較低(表2)。

三、各項血生化指標(biāo)與住院時間的關(guān)系

AP患者的住院時間與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，隨病情加重而延長(P<0.05)(表1)。相關(guān)分析和回歸分析顯示，入院48 h內(nèi)PCT、血鈣和D-二聚體水平與住院時間之間存在線性相關(guān)關(guān)系，但由于住院時間的影響因素較多，相關(guān)系數(shù)(r)和決定系數(shù)(R2)均不高；HS-CRP的r和R2均大于CRP，表明較之CRP，HS-CRP與住院時間的線性相關(guān)關(guān)系更明顯， 更能影響住院時間；血糖和TG水平與住院時間之間亦存在線性相關(guān)關(guān)系，以血糖為著，更能決定住院時間的長短(表3)。

表1　MAP、MSAP、SAP組和對照組臨床資料比較

表2　各項指標(biāo)對SAP的預(yù)測效能比較

表3　血生化指標(biāo)與住院時間的相關(guān)和回歸關(guān)系

四、各項指標(biāo)與SAP的關(guān)聯(lián)性

以ROC曲線所得最佳臨界值為界限，將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為二分類變量。以MAP為參照，采用單因素三分類Logistic回歸分析評價各二分類變量與SAP的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示Ranson評分、PCT和HS-CRP的OR值均大于1 000，表明三者與SAP有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，BISAP和D-二聚體的OR值分別為68.571和19.479，與SAP的關(guān)聯(lián)性弱于前三項指標(biāo)。血鈣的OR值小于1，表明血鈣>1.895 mmol/L者發(fā)生SAP的風(fēng)險降低。TG、胸腔積液、CRP、血糖與SAP的關(guān)聯(lián)性相對較弱(表4)。

表4　各項指標(biāo)與SAP關(guān)聯(lián)性的Logistic回歸分析結(jié)果

討論

本研究結(jié)果顯示，不同嚴(yán)重程度的AP患者，其病因構(gòu)成雖無明顯差異，但血脂水平與SAP的發(fā)生之間仍存在一定的關(guān)聯(lián)性，既往相關(guān)研究亦表明高脂血癥性AP患者的重度傾向更為明顯[2]，因此可以認(rèn)為高脂血癥是SAP的危險因素。此外，本研究發(fā)現(xiàn)血糖與SAP間亦有較明顯的關(guān)聯(lián)，且其水平與住院時間相關(guān)，因此高血糖亦為SAP的危險因素。

Ranson和BISAP評分系統(tǒng)預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性均較高，但Ranson評分在入院后48 h才能獲得，且指標(biāo)較多、評分繁瑣，臨床應(yīng)用受到一定限制。BISAP評分系統(tǒng)是一種較新的準(zhǔn)確、簡便、快速(入院后24 h)預(yù)測AP嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，本研究中BISAP評分預(yù)測SAP的AUC為0.841，準(zhǔn)確性僅次于Ranson評分而高于任意一項血生化指標(biāo)。Kim等[3]納入50例AP患者的前瞻性研究顯示，BISAP評分(≥2分)預(yù)測SAP的AUC為0.873，準(zhǔn)確性為84%，優(yōu)于血清PCT(準(zhǔn)確性為76%)，與本研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)血鈣降低早期預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性近似于BISAP評分(AUC 0.838對0.841)，優(yōu)于PCT和D-二聚體，特異性則近似于Ranson評分(87.7%對89.0%)，且與住院時間呈顯著負(fù)相關(guān)，與SAP發(fā)生間存在密切關(guān)聯(lián)(OR=0.013)。據(jù)文獻(xiàn)報道，AP患者低鈣血癥的產(chǎn)生除與脂肪壞死引起的“皂化反應(yīng)”有關(guān)外，還與細(xì)胞內(nèi)鈣離子積聚、甲狀旁腺-維生素D軸功能缺陷以及促炎細(xì)胞因子、PCT和鈣離子螯合增加有關(guān)[4-5]。

AP早期胰腺局部炎癥如未能得到及時、有效的控制，易進(jìn)展為全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，SIRS以機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡為特征，出現(xiàn)進(jìn)行性的全身性炎癥反應(yīng)以及凝血和纖溶系統(tǒng)功能障礙，凝血功能障礙可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，DIC是SIRS晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥，最終導(dǎo)致組織缺血和多器官功能障礙綜合征(MODS)[6-7]。D-二聚體為常用的DIC早期診斷和監(jiān)測指標(biāo)[8]，既可反映凝血功能障礙，又能早期預(yù)測器官功能障礙。Salomone等[9]的研究顯示，D-二聚體水平在AP發(fā)病初期即明顯升高，3~6 d時達(dá)高峰，之后緩慢下降，整個研究過程中均處于高水平狀態(tài)；有并發(fā)癥者和重癥患者的D-二聚體水平顯著高于無并發(fā)癥患者，提示其水平升高是AP向重度發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Badhal等[10]的多因素Logistic回歸分析顯示，入院時D-二聚體≥400~800 ng/mL與高病死率相關(guān)(OR=11.2, AUC 0.70)，并可預(yù)測器官功能衰竭。吳紅軍等[11]認(rèn)為，入院即刻單次D-二聚體水平即能較好地反映AP嚴(yán)重程度。Ke等[12]的研究則顯示，入院3 d內(nèi)D-二聚體預(yù)測MODS和繼發(fā)感染的準(zhǔn)確性較高，并與APACHEⅡ評分和CRP有良好的相關(guān)性。本研究同樣發(fā)現(xiàn)D-二聚體早期預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性較高，與PCT相近(AUC 0.830對0.831)，且與住院時間顯著相關(guān)，可作為SAP的早期預(yù)測指標(biāo)。

膿毒癥是AP進(jìn)展為SAP的重要中間環(huán)節(jié)。AP發(fā)病初期即可出現(xiàn)SIRS，進(jìn)而引起膿毒癥，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭，從而形成AP的第一個死亡高峰。PCT由肝臟細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞合成，是一種較CRP更為快速、敏感的急性期反應(yīng)蛋白，是目前早期診斷膿毒癥準(zhǔn)確性最高的指標(biāo)之一，被廣泛應(yīng)用于預(yù)測AP患者是否發(fā)生細(xì)菌、真菌感染以及膿毒癥，常用于胰腺壞死感染的早期預(yù)測。早期檢測PCT，可早期發(fā)現(xiàn)、早期治療膿毒癥，從而減少器官功能衰竭的發(fā)生。健康人群PCT水平較低(<0.1 ng/mL)，PCT≥0.5 ng/mL即可診斷為膿毒癥[13]。本研究結(jié)果顯示，在血生化指標(biāo)中，PCT(臨界值0.484 ng/mL)預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性僅次于血鈣(AUC 0.831對0.838)，與D-二聚體相近，并與住院時間顯著相關(guān)，可用于預(yù)測患者的住院時間。其他研究[14-15]亦顯示PCT可早期鑒別MAP與SAP。一項meta分析顯示，如限定納入高質(zhì)量研究，PCT早期預(yù)測AP嚴(yán)重程度的敏感性和特異性分別為89%和82%，AUC為0.94[16]。Bezmarevic'等[17]的前瞻性研究顯示，入院24 h內(nèi)PCT對AP嚴(yán)重程度的預(yù)測價值高于CRP，類似于APACHEⅡ評分。

CRP是臨床上AP患者最常用的血生化指標(biāo)，發(fā)病72 h后CRP常用于預(yù)測胰腺壞死[1]。然而，研究顯示MAP與SAP患者的入院時CRP并無明顯差異[15]，入院24 h內(nèi)CRP水平預(yù)測SAP的敏感性亦不高[17-18]。本研究結(jié)果顯示，MSAP與SAP患者入院48 h內(nèi)的CRP水平差異不顯著，在各項血生化指標(biāo)中，CRP預(yù)測SAP的AUC僅為0.699，準(zhǔn)確性、敏感性、特異性均不高。HS-CRP早期預(yù)測SAP的準(zhǔn)確性略高于CRP，但低于其他血生化指標(biāo)。

綜上所述，BISAP評分能準(zhǔn)確、簡便、快速地預(yù)測SAP，血生化指標(biāo)中，血鈣、D-二聚體和PCT對AP嚴(yán)重程度有較好的早期預(yù)測價值。此外，高血糖和高脂血癥是SAP發(fā)生的重要危險因素。合理應(yīng)用上述指標(biāo)早期預(yù)測AP嚴(yán)重程度并盡早采取相應(yīng)治療措施，將有助于降低SAP病死率。

參考文獻(xiàn)

1 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組，中華胰腺病雜志編輯委員會，中華消化雜志編輯委員會. 中國急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)[J]. 胃腸病學(xué), 2013, 18 (7): 428-433.

2 Deng LH, Xue P, Xia Q, et al. Effect of admission hypertriglyceridemia on the episodes of severe acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14 (28): 4558-4561.

3 Kim BG, Noh MH, Ryu CH, et al. A comparison of the BISAP score and serum procalcitonin for predicting the severity of acute pancreatitis[J]. Korean J Intern Med, 2013, 28 (3): 322-329.

4 Lind L, Carlstedt F, Rastad J, et al. Hypocalcemia and parathyroid hormone secretion in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 2000, 28 (1): 93-99.

5 Zaloga GP. Hypocalcemia in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 1992, 20 (2): 251-262.

6 Mofidi R, Duff MD, Wigmore SJ, et al. Association between early systemic inflammatory response, severity of multiorgan dysfunction and death in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2006, 93 (6): 738-744.

7 Levi M, de Jonge E, van der Poll T, et al. Disseminated intravascular coagulation[J]. Thromb Haemost, 1999, 82 (2): 695-705.

8 Wieding JU, Eisinger G, K?stering H. Diagnosis of disseminated intravascular coagulation: the value of soluble fibrin, D-dimers and fibrin(ogen) split products [Article in German][J]. Klin Wochenschr, 1989, 67 (15): 764-773.

9 Salomone T, Tosi P, Palareti G, et al. Coagulative disorders in human acute pancreatitis: role for the D-dimer[J]. Pancreas, 2003, 26 (2): 111-116.

10Badhal SS, Sharma S, Saraya A, et al. Prognostic significance of D-dimer, natural anticoagulants and routine coagulation parameters in acute pancreatitis[J]. Trop Gastroenterol, 2012, 33 (3): 193-199.

11吳紅軍，李榮霞，李毅，等. 重癥急性胰腺炎血漿D-二聚體變化的臨床研究[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2012, 24 (11): 658-661.

12Ke L, Ni HB, Tong ZH, et al. D-dimer as a marker of severity in patients with severe acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19 (3): 259-265.

13Meisner M. Update on procalcitonin measurements[J]. Ann Lab Med, 2014, 34 (4): 263-273.

14Müller CA, Uhl W, Printzen G, et al. Role of procalcitonin and granulocyte colony stimulating factor in the early prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis[J]. Gut, 2000, 46 (2): 233-238.

15Kyl?np??-B?ck ML, Takala A, Kemppainen EA, et al. Procalcitonin, soluble interleukin-2 receptor, and soluble E-selectin in predicting the severity of acute pancreatitis[J]. Crit Care Med, 2001, 29 (1): 63-69.

16Purkayastha S, Chow A, Athanasiou T, et al. Does serum procalcitonin have a role in evaluating the severity of acute pancreatitis? A question revisited[J]. World J Surg, 2006, 30 (9): 1713-1721.

17Bezmarevic'M, Kostic'Z, Jovanovic'M, et al. Procalcitonin and BISAP score versus C-reactive protein and APACHE Ⅱ score in early assessment of severity and outcome of acute pancreatitis[J]. Vojnosanit Pregl, 2012, 69 (5): 425-431.

18韓良富，陸士奇. 乳酸脫氫酶、血肌酐和C-反應(yīng)蛋白對急性重癥胰腺炎早期預(yù)測價值[J]. 中國急救醫(yī)學(xué), 2011, 31 (12): 1058-1061.

(2015-03-19收稿；2015-04-12修回)

Serum Biochemical Markers for Early Prediction of Severity of Acute PancreatitisLINMengjuan,HUANGZhenpeng,YUBaoping.DepartmentofGastroenterology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan(430060)

Correspondence to: YU Baoping, Email: yubp62@163.com

Background: As the incidence of acute pancreatitis (AP) is increasing and the mortality remains high, early identification and early intervention of patients at risk of severe acute pancreatitis (SAP) is of great clinical significance. Aims: To investigate the value of commonly used AP-related serum biochemical markers for early prediction of severity of AP. Methods: Retrospective analysis was performed in 205 AP patients in Renmin Hospital of Wuhan University from Jan. 2014 to Dec. 2014, and 92 healthy subjects were served as controls. Patients with AP were divided into mild (n=92), moderately severe (n=72) and severe AP (n=41) groups. The demographic characteristics, history of chronic diseases, serum biochemical markers within 48 hours after admission, Ranson score, BISAP score and other related clinical data were collected and compared between the four groups. The diagnostic performance of these indices in predicting SAP was evaluated by ROC curve, and the correlation of these indices with SAP was assessed by Logistic regression analysis. Results: There were significant differences in Ranson score, BISAP score, D-dimer, blood calcium, procalcitonin (PCT), CRP, hypersensitive CRP (HS-CRP), triacylglycerol and blood glucose between the four groups (P<0.05). The area under curve (AUC) of blood calcium was 0.838 for early prediction of SAP, which was second to that of Ranson score and BISAP score. The accuracies of PCT and D-dimer were acceptable but inferior to blood calcium, while the accuracies of other indices were considerably low. Logistic regression analysis revealed that the odds ratio of risk for SAP of Ranson score, PCT and HS-CRP were all greater than 1 000, while that of blood calcium and D-dimer were 0.013 and 19.479, respectively. Conclusions: Of the AP-related serum biochemical markers, blood calcium, D-dimer and PCT are the preferred early predictors for severity of AP.

Key wordsPancreatitis;Severity;Biological Markers;Calcium;D-Dimer;Procalcitonin

通信作者#本文，Email: yubp62@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.08.007