丁　凱　胡平方　謝渭芬

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科(200003)

肝性腦病的診斷和治療

丁凱胡平方謝渭芬*

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院消化內(nèi)科(200003)

肝性腦病(HE)系由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。近二三十年來，HE的診治取得較大進(jìn)展，2013年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會與中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會聯(lián)合發(fā)布了“中國肝性腦病診治共識意見”[1]，以規(guī)范我國HE的預(yù)防、診斷和治療。2014年8月美國肝病研究學(xué)會(AASLD)與歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)聯(lián)合發(fā)布了“2014慢性肝病肝性腦病實踐指南”[2]，對HE的診治提出一些新的觀點。

一、HE的分類和分級

HE的研究已有較長歷史，但其分類和分級一度比較混亂。1998年維也納第11屆世界胃腸病大會上成立工作小組對HE進(jìn)行討論總結(jié)，2002年該小組發(fā)表了“肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析”[3]，將HE分為A、B、C三型：A型為急性肝功能衰竭相關(guān)HE；B型為門靜脈-體循環(huán)分流相關(guān)HE，無肝細(xì)胞損傷相關(guān)肝??；C型為肝硬化相關(guān)HE，伴門靜脈高壓或門靜脈-體循環(huán)分流。C型臨床最常見，可進(jìn)一步分為發(fā)作型、持續(xù)型和輕微型HE三種亞類；發(fā)作型HE又可分為伴誘因性、自發(fā)性和復(fù)發(fā)性三種亞型；持續(xù)型也可分為輕型、重型和治療依賴型三種亞型。2013年“中國肝性腦病診治共識意見”推薦采用該分類方法。

“2014慢性肝病肝性腦病實踐指南”除根據(jù)基礎(chǔ)疾病將HE分為以上A、B、C三型外，還根據(jù)病程分為發(fā)作型、復(fù)發(fā)型和持續(xù)型HE三種亞型。復(fù)發(fā)型HE系指兩次發(fā)作間隔不超過6個月；持續(xù)型HE系指行為改變持續(xù)存在，并間發(fā)顯性HE；根據(jù)有無誘因分為自發(fā)性和誘發(fā)性HE(表1)[2]。

HE的臨床表現(xiàn)輕重不等，輕者僅有無法覺察的精神神經(jīng)異常，重者可能出現(xiàn)昏迷，但癥狀均完全可逆。目前較多采用West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0~4級：0級即輕微型HE，是指無明顯HE臨床表現(xiàn)，但通過精細(xì)的神經(jīng)心理或神經(jīng)生理學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)患者存在認(rèn)知功能障礙(表2)[4]。

由于1級HE臨床征象常難以覺察，2011年國際肝性腦病和氨代謝協(xié)會(ISHEN)發(fā)布SONIC分級標(biāo)準(zhǔn)，將輕微型(0級)和1級HE合稱為隱匿性HE，其定義為有神經(jīng)心理學(xué)和(或)神經(jīng)生理學(xué)異常，但無定向障礙、無撲翼樣震顫的肝硬化患者。2~4級臨床癥狀較易辨認(rèn)，統(tǒng)稱為顯性HE[5]。近年來國外文獻(xiàn)已逐步采用SONIC分級標(biāo)準(zhǔn)(表1)[2]。因此，一個完整的HE診斷應(yīng)包括類型、分級、病程和誘因，如HE，C型，3級，復(fù)發(fā)型，誘因(如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎)。

表1　HE的分類和分級

MHE：輕微型HE；CHE：隱匿性HE；OHE：顯性HE

二、HE的診斷

顯性HE患者具有明顯的神經(jīng)精神癥狀和行為異常等臨床表現(xiàn)，其診斷主要依據(jù)患者基礎(chǔ)疾病，發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)學(xué)癥狀，包括精神狀態(tài)異常(如欣快、譫妄等)和神經(jīng)運(yùn)動功能異常(如撲翼樣震顫、肌緊張、腱反射亢進(jìn)等)，查找可能存在的誘因。此外還需與其他引起類似神經(jīng)精神異常的疾病相鑒別，如精神病、顱腦病變、中毒性腦病以及代謝性腦病等。

隱匿性HE的診斷較為困難。有報道指出，慢性肝病患者中輕微型HE的發(fā)生率可達(dá)50%[6]，且一旦被診斷為輕微型HE，50%以上的患者在30個月內(nèi)會發(fā)展為顯性HE[7]。同時，輕微型/隱匿性HE會影響患者生活質(zhì)量、工作能力、安全駕駛能力等。及早診斷輕微型/隱匿性HE是HE診治的重點和難點之一。理想狀況下，每例肝硬化患者均應(yīng)篩查是否有輕微型/隱匿性HE，但現(xiàn)有篩查方法準(zhǔn)確性欠佳，且會產(chǎn)生巨額花費。因此，司機(jī)、高空作業(yè)人員等存在潛在危險的從業(yè)者，生活質(zhì)量受到影響以及親友發(fā)現(xiàn)其工作能力降低的患者應(yīng)進(jìn)行篩查，其余多數(shù)肝硬化患者可不必常規(guī)篩查輕微型/隱匿性HE。目前常用于輔助輕微型/隱匿性HE診斷的檢查主要包括以下幾種方法。

1. 神經(jīng)心理學(xué)測試：由于輕微型/隱匿性HE主要引起認(rèn)知功能和神經(jīng)心理學(xué)問題，患者表現(xiàn)為注意力和處理速度異常，因而可采用神經(jīng)心理學(xué)測試來診斷。此類測試用于輕微型/隱匿性HE的診斷得到較多認(rèn)可，其結(jié)果容易計量，便于隨訪。該類測試方法較多，多項試驗聯(lián)合檢測可提高準(zhǔn)確性。

① HE心理學(xué)評分(PHES)：為傳統(tǒng)的紙-筆試驗，包括數(shù)字連接試驗(NCT)A和B、數(shù)字符號試驗(DST)、軌跡描繪試驗(LTT)和系列打點試驗(SDT)五個子項目。有報道其診斷敏感性和特異性可分別達(dá)96%和100%[8]。2002年“肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析”推薦使用PHES診斷輕微型HE。目前多數(shù)臨床研究均采用該方法。但由于全部做完各項試驗過程繁瑣，耗時長，臨床常規(guī)應(yīng)用相對受限。因而，該報告推薦NCT-A、NCT-B、DST和模塊設(shè)計試驗(BDT)四項測試中應(yīng)至少進(jìn)行兩項[3]。

② Stroop試驗：近年來，隨著智能設(shè)備的廣泛使用，新的檢測方法應(yīng)運(yùn)而生。最近，一種名為“EncephalApp_Stroop”的智能應(yīng)用已在國外用于輕微型/隱匿性HE的初篩。該方法包含兩種狀態(tài)：“on”和“off”。在“on”狀態(tài)下會接收到差異性刺激(紅色或藍(lán)色顯示“綠”字)，而“off”狀態(tài)下患者會接受一致性刺激(即綠色顯示“綠”字)。在這兩種狀態(tài)下分別進(jìn)行五輪測試，所用總時間和測試次數(shù)可作為衡量患者神經(jīng)心理學(xué)能力的指標(biāo)。Bajaj等[9]對該方法的檢測效果進(jìn)行研究，得出完成測試總時間的截斷值為274.9 s，其敏感性和特異性分別為78%和90%，認(rèn)為該檢測方法可供臨床醫(yī)師篩查輕微型HE。但該方法受年齡和教育水平影響，紅綠色盲患者使用受限，其可靠性仍需進(jìn)一步驗證。目前該測試程序可從www.encephalapp.com下載，值得臨床試用，以驗證在我國診斷肝硬化輕微型/隱匿性HE患者的應(yīng)用價值。

表2　HE West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)

③ 控制抑制試驗(ICT)：不同于傳統(tǒng)的紙-筆測試，其是一種需要計算機(jī)輔助的神經(jīng)心理學(xué)測試，用于測試患者注意力和反應(yīng)抑制。Bajaj等[10]最早利用ICT診斷輕微型HE，認(rèn)為其有較好的敏感性和特異性，預(yù)測顯性HE發(fā)生的效能與標(biāo)準(zhǔn)心理測試類似，且重復(fù)測試可靠性較高。該團(tuán)隊進(jìn)一步納入了更大樣本量的研究[11]，并對比標(biāo)準(zhǔn)心理測試的時間和花費，結(jié)果表明ICT是較為靈敏、可靠的診斷輕微型HE的方法，整體花費也較標(biāo)準(zhǔn)心理測試低。但也有研究對ICT持不同看法，認(rèn)為現(xiàn)有的ICT不能用于診斷輕微型HE，需進(jìn)一步改進(jìn)后才有較高的可靠性[12]。此外，ICT也受年齡、教育程度等因素影響。

④ 連續(xù)反應(yīng)時間(CRT)：是一種檢驗患者反應(yīng)能力的測試方法。早在上世紀(jì)80年代初國外就已將該方法用于診斷HE，我國學(xué)者后續(xù)也進(jìn)行了研究。該方法可鑒別器質(zhì)性和代謝性腦損害，是一種可用于常規(guī)篩查、分級和監(jiān)測HE的便捷方法，不受年齡和性別影響，有較好的應(yīng)用前景，但也需要相應(yīng)的軟件、硬件輔助[13]。

⑤ 掃描(SCAN)測試：也是一種需計算機(jī)輔助的神經(jīng)心理學(xué)測試，其基于Sternberg詞形變化表，用于檢測患者反應(yīng)速度和準(zhǔn)確度。有研究[14]認(rèn)為該方法可了解肝硬化患者神經(jīng)心理學(xué)狀態(tài)，對評價預(yù)后也有一定參考價值。

2. 神經(jīng)生理學(xué)測試：HE會導(dǎo)致患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度、大腦對刺激的感受能力、大腦皮質(zhì)放電等異常，因而可采用神經(jīng)生理學(xué)方法進(jìn)行檢測。該類檢查與神經(jīng)心理學(xué)檢測相比，結(jié)果客觀、不受年齡和教育影響、患者不需要訓(xùn)練，但其診斷敏感性不及神經(jīng)心理學(xué)測試，還需要復(fù)雜儀器和專業(yè)人員等。常見的神經(jīng)生理學(xué)測試有如下幾種。

①臨界閃爍頻率(CFF)：是一種機(jī)器輔助檢測方式，操作較為簡便，但需要特定的設(shè)備。其原理是：當(dāng)光刺激停止后，視覺殘留現(xiàn)象觀察到系列閃光，當(dāng)閃光增加到某一頻率時，閃光被看成連續(xù)固定的光，稱為CFF。標(biāo)化后閃爍頻率>39 Hz為正常范圍，<39 Hz認(rèn)定為異常。該方法診斷功能已得到較多試驗證實。Torlot等[15]對CFF診斷輕微型HE的準(zhǔn)確率進(jìn)行Meta分析，共納入9項試驗、622例患者，結(jié)果表明CFF診斷輕微型HE的敏感性為61%，特異性為79%。該檢測方法不受教育和年齡的影響，易于操作和結(jié)果分析，可作為心理測試的輔助手段。此外，也有研究認(rèn)為CFF可預(yù)測經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)術(shù)后發(fā)生HE的概率，其預(yù)測價值優(yōu)于PHES，可用于TIPS術(shù)前評估，從而降低術(shù)后HE的發(fā)生率[16]。但近期發(fā)表的一項研究[17]結(jié)果則提出質(zhì)疑：認(rèn)為CFF、CFF與PHES聯(lián)用診斷輕微型HE，結(jié)果并不完全可靠。

②腦電圖(EEG)：可用于反映患者大腦皮質(zhì)功能，結(jié)果客觀，不受學(xué)習(xí)效應(yīng)影響。但低鈉血癥、藥物等多種病因均可引起EEG的改變，特異性較差。此外，EEG僅在較重的HE患者中才會出現(xiàn)特征的三相波，不能作為HE早期診斷的方法。

③誘發(fā)電位：是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受外在或內(nèi)在刺激過程中產(chǎn)生的同步放電反應(yīng)。常用的檢查主要包括視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位、軀體感覺誘發(fā)電位和事件相關(guān)電位。視覺誘發(fā)電位、聽覺誘發(fā)電位的敏感性和特異性較差，軀體感覺誘發(fā)電位與心理學(xué)測試一致性欠佳，均不適用于診斷輕微型HE。事件相關(guān)電位又稱認(rèn)知誘發(fā)電位，包括P300聽覺誘發(fā)電位和P300視覺誘發(fā)電位。有學(xué)者認(rèn)為，P300視覺誘發(fā)電位結(jié)果可重復(fù)性較差，P300聽覺誘發(fā)電位的診斷效能優(yōu)于P300視覺誘發(fā)電位[18]，但仍需更多證據(jù)支持?？傮w而言，誘發(fā)電位檢查結(jié)果較客觀，但其敏感性和特異性均較差，且需特定設(shè)備，早期診斷價值有限，臨床實踐中應(yīng)用較少，目前各指南不推薦用于輕微型/隱匿性HE的檢測。

以上神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)檢查雖種類繁多，但由于輕微型/隱匿性HE臨床表現(xiàn)不一，目前尚缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，聯(lián)合使用可提高診斷準(zhǔn)確率。“肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析”推薦使用PHES診斷輕微型HE，但因其操作繁瑣，也建議應(yīng)至少檢測NCT-A、NCT-B、DST和BDT四項測試中兩項[3]。國內(nèi)有研究以NCT-A和DST兩項陽性診斷輕微型HE。“2014慢性肝性腦病實踐指南”建議：多中心研究中，診斷輕微型/隱匿性HE需要應(yīng)用至少兩種目前認(rèn)為較為可靠的測試方法，其中PHES為必選，計算機(jī)輔助測試(CRT、ICT、SCAN測試或Stroop試驗)和神經(jīng)生理學(xué)測試(CFF、EEG)六項中應(yīng)至少選擇其中一項。至于常規(guī)臨床工作或單中心研究，研究者可選擇自己熟悉的方法，并提供規(guī)范的數(shù)據(jù)[2]。該指南明確指出多中心臨床研究應(yīng)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但PHES本身就包含五種測試，總體操作仍較為困難。但若開展高質(zhì)量的臨床研究，則應(yīng)盡量遵循指南意見。

3．影像學(xué)檢查：CT和MRI為一種常用的影像學(xué)檢查，對HE的診斷和分級無顯著作用。但肝硬化患者發(fā)生顱內(nèi)出血風(fēng)險較正常人增加4~5倍，CT和MRI則是發(fā)現(xiàn)早期顱內(nèi)出血的敏感方法，因而對鑒別診斷具有重要價值[19]。腹部CT和MRI檢查也有助于肝硬化和門-體分流的診斷。

MRI不僅可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)異常，還可反映功能代謝異常。功能性MRI成像新技術(shù)有可能有助于輕微型/隱匿性HE的診斷。但迄今功能性MRI診斷HE仍處于研究階段，尚無確定標(biāo)準(zhǔn)。MRI檢查時間相對較長，費用也較為昂貴，一定程度上限制了臨床應(yīng)用。但MRI功能強(qiáng)大，新的功能成像技術(shù)也在不斷發(fā)展，具有較大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

4. 實驗室指標(biāo)：曾有研究認(rèn)為動脈血氨可反映HE的程度，但目前學(xué)界普遍認(rèn)為，血氨水平與HE嚴(yán)重程度無確切關(guān)系，對HE診斷、分級和預(yù)后無明顯價值。值得注意的是，如患者血氨正常，則HE的診斷應(yīng)慎重[2]。

研究人員不斷致力于尋找新的實驗室檢查標(biāo)記物。Montoliu等[20]發(fā)現(xiàn)，3-硝基酪氨酸可用于檢測輕微型HE，但該項研究納入的均為酒精性肝硬化患者，對其他病因引起的肝硬化是否有同樣的作用仍待考量。也有學(xué)者認(rèn)為炎癥反應(yīng)參與HE的發(fā)生，白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-18等炎癥介質(zhì)可作為檢測HE的指標(biāo)[21]。但炎癥介質(zhì)受多種因素影響，特異性較差，其可靠性尚待檢驗。

三、HE的治療

治療原則包括：尋找和去除誘因，適當(dāng)營養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡，減少腸道有害物質(zhì)生成和吸收，促進(jìn)有毒物質(zhì)代謝和清除。根據(jù)患者發(fā)病誘因、臨床類型和疾病嚴(yán)重程度，采取個體化治療方案。

1. 去除誘因：HE的誘因主要包括感染、消化道出血、大量利尿、電解質(zhì)失衡、便秘、攝入過多蛋白質(zhì)、使用鎮(zhèn)靜藥物等。90%的患者僅僅去除誘因就可控制HE。因此，及早明確誘因?qū)E的治療至關(guān)重要。

2．營養(yǎng)支持：由于蛋白攝入過多可能誘發(fā)HE，故傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，HE患者應(yīng)限制蛋白攝入量。近年來研究認(rèn)為，約75%的HE患者存在中重度營養(yǎng)不良，其蛋白需求較健康人更多。營養(yǎng)不良和肌肉萎縮是HE的易感因素，過長時間限制蛋白攝入會導(dǎo)致營養(yǎng)不良，不利于預(yù)后。有證據(jù)顯示，HE患者可耐受正常蛋白飲食并從中獲益[22]。因而予患者合理的營養(yǎng)支持，是治療HE的重要組成部分。需要注意的是，顯性HE患者早期仍需適當(dāng)限制蛋白攝入。

過去指南推薦HE患者能量和蛋白攝入量因病情嚴(yán)重程度不同而不同。但2011年ISHEN共識和2014年ASSLD和EASL指南均推薦肝硬化患者每日能量攝入為35~40 kcal(1 cal=4.184 J)/kg，每日蛋白質(zhì)攝入量為1.2~1.5 g/kg，以便維持氮平衡[2,23]。肝硬化患者鼓勵少食多餐，避免日間3~6 h 不進(jìn)食，并建議吃夜宵，夜宵中應(yīng)至少含有50 g碳水化合物。吃夜宵可增加合成代謝，提高健康相關(guān)生活質(zhì)量，但其長期益處仍需進(jìn)一步評估[24]。患者對不同來源蛋白質(zhì)耐受性不同，氮源的攝入需考慮蛋白質(zhì)的種類。植物蛋白含較多膳食纖維，有利于腸道微生態(tài)平衡、能降低腸道內(nèi)pH值、促進(jìn)糞便中氨排出，且富含鳥氨酸和精氨酸，促進(jìn)尿素循環(huán)代謝氨[25]。故目前多推薦攝入植物蛋白。

體內(nèi)微量元素異常對肝硬化患者也存在不利影響。鋅是氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和谷氨酰胺合成酶的組成部分，這兩種酶均參與體內(nèi)氨代謝，故鋅缺乏不利于血氨代謝。口服補(bǔ)鋅可降低血氨水平，減輕HE程度，改善其健康相關(guān)生活質(zhì)量[26]。

3. 藥物治療

①非吸收性雙糖：乳果糖和拉克替醇均為非吸收性雙糖。乳果糖是目前預(yù)防和治療HE最主要的藥物之一。自1966年初次報道可用于治療HE以來，已有近50年的歷史。乳果糖可酸化腸道；抑制產(chǎn)氨細(xì)菌生長、增加細(xì)菌對氨的利用，減少腸道內(nèi)氨的產(chǎn)生和吸收；促進(jìn)腸內(nèi)容物排泄，利于氨和其他含氮物質(zhì)排出。乳果糖是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療HE的一線用藥，并被推薦作為治療HE新藥隨機(jī)對照試驗的標(biāo)準(zhǔn)對照藥物。其常用劑量為每次口服15~30 mL，2~3次/d，以每天產(chǎn)生2~3次pH<6的軟便為宜。在實際使用中較少檢測糞便pH值，一般維持每日2~3次軟便即可。無法口服時，可保留灌腸給藥。乳果糖不良反應(yīng)少，雜糖含量低，也可用于糖尿病或乳糖不耐受的患者，但腸梗阻時禁用。

拉克替醇對HE的療效與乳果糖相當(dāng)，其優(yōu)點是甜度較低。推薦使用初始劑量為0.6 g/kg，分3次于就餐時服用，可根據(jù)大便情況調(diào)整用量，以每日2次軟便為宜。但使用初期易出現(xiàn)胃腸脹氣、痙攣等不良反應(yīng)。

②利福昔明：腸道微生物在HE發(fā)病中扮演重要角色，口服抗菌藥物可抑制腸道產(chǎn)氨細(xì)菌，有助于改善HE癥狀。以往使用新霉素、甲硝唑等較多，但不良作用和長期風(fēng)險限制其應(yīng)用。利福昔明是利福霉素的衍生物，在腸道幾乎不吸收，可以強(qiáng)效、廣譜地抑制腸道內(nèi)微生物的生長。迄今為止已有多項研究比較了利福昔明與乳果糖、其他抗菌藥物或安慰劑預(yù)防和治療HE的療效，結(jié)果表明利福昔明具有相當(dāng)或更好的效果。對顯性HE患者，聯(lián)合應(yīng)用利福昔明和乳果糖可獲得較單用乳果糖更大的益處[27]。此外，利福昔明用于治療輕微型HE也有良好的效果。多項臨床試驗表明利福昔明可提高輕微型HE患者意識功能、模擬駕駛的能力和健康相關(guān)生活質(zhì)量[28]。

作為一種口服經(jīng)腸道吸收很少的抗菌藥物，利福昔明安全性較高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，長期服用也不影響腸道正常菌群，不誘導(dǎo)腸道耐藥菌產(chǎn)生。但有個案報道，利福昔明可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、中毒性表皮壞死松解癥，停藥以及對癥治療后可完全恢復(fù)[29-30]。若長期服用利福昔明仍需警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。目前國外各項研究中利福昔明治療HE的劑量和療程不盡相同，我國使用利福昔明較少，經(jīng)驗相對欠缺。2013年“中國肝性腦病診治共識意見”推薦劑量為400 mg，每8 h口服一次[1]。

③腸道微生態(tài)制劑：主要包括益生元、益生菌和合生元，可調(diào)節(jié)腸道菌群。近年來腸道微生態(tài)制劑治療肝硬化和HE的作用日益受到重視。有多項隨機(jī)對照試驗[31]表明，益生菌能有效預(yù)防肝硬化患者發(fā)生HE，但也有研究認(rèn)為該類藥物并無明顯作用，其預(yù)防和治療HE的作用尚存爭議。

④支鏈氨基酸(BCAA)：包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，均為人體必需氨基酸，在骨骼肌中代謝。肝硬化患者血漿BCAA濃度降低，而芳香族氨基酸升高，這種氨基酸失衡可能在HE發(fā)病中起一定作用。Les等[32]認(rèn)為飲食供應(yīng)BCAA并不能減少HE復(fù)發(fā)，但可改善輕微型HE癥狀和患者營養(yǎng)狀況。有研究[33]顯示，口服BCAA可改善HE患者癥狀，但并不提高生存率。因而指南推薦將口服BCAA作為對傳統(tǒng)治療反應(yīng)欠佳患者的替代或補(bǔ)充治療[2]。

有研究認(rèn)為靜脈使用BCAA可糾正氨基酸代謝失衡，競爭性抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦，減少假性神經(jīng)遞質(zhì)生成，有助于改善HE。但總體而言，這些研究質(zhì)量較差，其價值有待于進(jìn)一步證實[34]。目前臨床靜脈用氨基酸種類繁多。17氨基酸、18氨基酸等均為營養(yǎng)氨基酸，主要用于手術(shù)、創(chuàng)傷等所致氨基酸缺乏和低蛋白血癥等。以BCAA為主的復(fù)方氨基酸注射液包括3氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)、6氨基酸(3種BCAA、精氨酸、門冬氨酸和谷氨酸)、15氨基酸等。由于3氨基酸和6氨基酸主要成分是BCAA，缺乏人體代謝所需的其他氨基酸，臨床上多用于HE發(fā)作患者，不宜作為肝病患者營養(yǎng)氨基酸。15氨基酸可用于HE治療，也可用于肝硬化、亞急性及慢性重癥肝炎等肝功能不全患者，改善營養(yǎng)狀況。

⑤其他藥物：門冬氨酸-鳥氨酸(LOLA)可增加氨基甲酰磷酸合成酶和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)尿素循環(huán)降低血氨。該藥物既可口服也可經(jīng)靜脈使用。有研究[35]認(rèn)為，與安慰劑組相比，靜脈用LOLA對顯性和隱匿性HE均有明顯療效。TIPS術(shù)后使用LOLA注射液可有效降低靜脈血氨，改善患者神經(jīng)精神癥狀?？诜﨤OLA則無明顯療效。2014年AASLD和EASL指南推薦LOLA注射液作為對傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳的患者的替代或補(bǔ)充治療[2]。

谷氨酸鹽可降低血氨，但不能透過血腦屏障，對腦內(nèi)氨增多并無明顯效果，且使用過多可導(dǎo)致堿中毒，增加HE風(fēng)險，目前不推薦使用。精氨酸參與尿素循環(huán)，并可促進(jìn)尿素合成降低血氨。精氨酸鹽呈酸性，可酸化血液、減少氨對中樞的毒性作用，主要用于伴有代謝性堿中毒的HE患者。

在乳果糖出現(xiàn)之前，瀉劑曾被用于治療HE。聚乙二醇3350-電解質(zhì)溶液(PEG)是常用的一種瀉劑。有研究[36]比較乳果糖與PEG治療顯性HE的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEG治療者癥狀改善更快，住院時間更短，療效可能優(yōu)于乳果糖。苯丁酸甘油(GPB)是一種可用于治療尿素循環(huán)異常等疾病的新藥，可促進(jìn)含氮廢物排出，從而降低血氨。有研究[37]表明GPB可顯著降低HE患者血氨，預(yù)防HE發(fā)生，且不良反應(yīng)少。乙酰-L-肉堿(ALC)具有保護(hù)神經(jīng)作用，并能增加線粒體代謝，降低血氨。有研究[38]顯示，口服ALC可改善顯性HE患者精神和身體的疲乏狀態(tài)，并使患者運(yùn)動能力增加，提高其生活質(zhì)量。但這些藥物預(yù)防和治療HE的價值仍需更多證據(jù)支持。

四、總結(jié)和展望

HE是一種由多種因素引起的神經(jīng)精神異常，肝硬化患者一旦發(fā)生HE即提示預(yù)后較差，顯著影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命，及早診斷和治療具有重要意義。由于顯性HE臨床表現(xiàn)較為明顯，診斷相對較易，但應(yīng)注意與其他神經(jīng)精神異常的疾病相鑒別。目前臨床主要難點之一是輕微型/隱匿性HE的診斷，尚缺乏公認(rèn)的檢測方法，應(yīng)采用多種方法聯(lián)合檢測，以提高診斷準(zhǔn)確率。近年來HE治療方面取得一定進(jìn)展。營養(yǎng)支持受到更多重視，合理補(bǔ)充能量、蛋白質(zhì)、微量元素等均可使患者獲益。乳果糖仍是經(jīng)典一線藥物，利福昔明作為一種腸道不吸收的抗菌藥物，在治療和預(yù)防HE方面均有較好療效，也已被列為一線用藥。在臨床實踐中，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情，采取個體化治療方案，在營養(yǎng)治療基礎(chǔ)上，合理選擇2~3種治療藥物。

迄今為止HE研究大多來自國外，許多診斷輕微型/隱匿性HE的方法在我國尚未得到廣泛應(yīng)用。因此有必要結(jié)合我國國情，積極開展相關(guān)臨床研究，探討適合我國患者的診斷和治療方案，以改善患者預(yù)后，提高我國HE的診療水平。

參考文獻(xiàn)

1 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會；中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會. 中國肝性腦病診治共識意見(2013年, 重慶)[J]. 中華消化雜志, 2013, 33 (9): 581-592.

2 Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver[J]. Hepatology, 2014, 60 (2): 715-735.

3 Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, et al. Hepatic encephalopathy -- definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998[J]. Hepatology, 2002, 35 (3): 716-721.

4 Blei AT, Córdoba J; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Hepatic encephalopathy[J]. Am J Gastroenterol, 2001, 96 (7): 1968-1976.

5 Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD, et al; International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN). Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy -- an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33 (7): 739-747.

6 Lauridsen MM, Jepsen P, Vilstrup H. Critical flicker frequency and continuous reaction times for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy: a comparative study of 154 patients with liver disease[J]. Metab Brain Dis, 2011, 26 (2): 135-139.

7 Mullen KD, Prakash RK. Management of covert hepatic encephalopathy[J]. Clin Liver Dis, 2012, 16 (1): 91-93.

8 Kappus MR, Bajaj JS. Assessment of minimal hepatic encephalopathy (with emphasis on computerized psychometric tests)[J]. Clin Liver Dis, 2012, 16 (1): 43-55.

9 Bajaj JS, Thacker LR, Heuman DM, et al. The Stroop smartphone application is a short and valid method to screen for minimal hepatic encephalopathy[J]. Hepatology, 2013, 58 (3): 1122-1132.

10Bajaj JS, Saeian K, Verber MD, et al. Inhibitory control test is a simple method to diagnose minimal hepatic encephalopathy and predict development of overt hepatic encephalopathy[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102 (4): 754-760.

11Bajaj JS, Hafeezullah M, Franco J, et al. Inhibitory control test for the diagnosis of minimal hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 2008, 135 (5): 1591-1600.e1.

12Amodio P, Ridola L, Schiff S, et al. Improving the inhibitory control task to detect minimal hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (2): 510-518. e1-2.

13Lauridsen MM, Thiele M, Kimer N, et al. The continuous reaction times method for diagnosing, grading, and monitoring minimal/covert hepatic encephalopathy[J]. Metab Brain Dis, 2013, 28 (2): 231-234.

14Amodio P, Del Piccolo F, Marchetti P, et al. Clinical features and survivial of cirrhotic patients with subclinical cognitive alterations detected by the number connection test and computerized psychometric tests[J]. Hepatology, 1999, 29 (6): 1662-1667.

15Torlot FJ, McPhail MJ, Taylor-Robinson SD. Meta-analysis: The diagnostic accuracy of critical flicker frequency in minimal hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37 (5): 527-536.

16Berlioux P, Robic MA, Poirson H, et al. Pre-transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS) prediction of post-TIPS overt hepatic encephalopathy: the critical flicker frequency is more accurate than psychometric tests[J]. Hepatology, 2014, 59 (2): 622-629.

17Kircheis G, Hilger N, H?ussinger D. Value of critical flicker frequency and psychometric hepatic encephalopathy score in diagnosis of low-grade hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 2014, 146 (4): 961-969.

18Montagnese S, Amodio P, Morgan MY. Methods for diagnosing hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a multidimensional approach[J]. Metab Brain Dis, 2004, 19 (3-4): 281-312.

19Gr?nbaek H, Johnsen SP, Jepsen P, et al. Liver cirrhosis, other liver diseases, and risk of hospitalisation for intracerebral haemorrhage: a Danish population-based case-control study[J]. BMC Gastroenterol, 2008, 8: 16.

20Montoliu C, Cauli O, Urios A, et al. 3-nitro-tyrosine as a peripheral biomarker of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (9): 1629-1637.

21Montoliu C, Piedrafita B, Serra MA, et al. IL-6 and IL-18 in blood may discriminate cirrhotic patients with and without minimal hepatic encephalopathy[J]. J Clin Gastroenterol, 2009, 43 (3): 272-279.

22Córdoba J1, López-Hellín J, Planas M, et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study[J]. J Hepatol, 2004, 41 (1): 38-43.

23Amodio P, Bemeur C, Butterworth R, et al. The nutritional management of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism Consensus[J]. Hepatology, 2013, 58 (1): 325-336.

24Tsien CD, McCullough AJ, Dasarathy S. Late evening snack: exploiting a period of anabolic opportunity in cirrhosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27 (3): 430-441.

25Macfarlane GT, Macfarlane S. Fermentation in the human large intestine: its physiologic consequences and the potential contribution of prebiotics[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45 Suppl: S120-S127.

26Takuma Y, Nouso K, Makino Y, et al. Clinical trial: oral zinc in hepatic encephalopathy[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2010, 32 (9): 1080-1090.

27Sharma BC, Sharma P, Lunia MK, et al. A randomized, double-blind, controlled trial comparing rifaximin plus lactulose with lactulose alone in treatment of overt hepatic encephalopathy[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (9): 1458-1463.

28Bajaj JS, Heuman DM, Wade JB, et al. Rifaximin improves driving simulator performance in a randomized trial of patients with minimal hepatic encephalopathy[J]. Gastroenterology, 2011, 140 (2): 478-487.e1.

29Hynicka LM, Silva KN. Probable rifaximin-induced neutropenia[J]. Am J Health Syst Pharm, 2012, 69 (7): 583-586.

30Patel AS, Supan EM, Ali SN. Toxic epidermal necrolysis associated with rifaximin[J]. Am J Health Syst Pharm, 2013, 70 (10): 874-876.

31Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, et al. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: an open-label, randomized controlled trial of lactulose, probiotics, and no therapy[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (7): 1043-1050.

32Les I, Doval E, García-Martínez R, et al. Effects of branched-chain amino acids supplementation in patients with cirrhosis and a previous episode of hepatic encephalopathy: a randomized study[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (6): 1081-1088.

33Gluud LL, Dam G, Borre M, et al. Oral branched-chain amino acids have a beneficial effect on manifestations of hepatic encephalopathy in a systematic review with meta-analyses of randomized controlled trials[J]. J Nutr, 2013, 143 (8): 1263-1268.

34Metcalfe EL, Avenell A, Fraser A. Branched-chain amino acid supplementation in adults with cirrhosis and porto-systemic encephalopathy: Systematic review[J]. Clin Nutr, 2014, 33 (6): 958-965.

35Bai M, He C, Yin Z, et al. Randomised clinical trial: L-ornithine-L-aspartate reduces significantly the increase of venous ammonia concentration after TIPSS[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40 (1): 63-71.

36Rahimi RS, Singal AG, Cuthbert JA, et al. Lactulosevspolyethylene glycol 3350 -- electrolyte solution for treatment of overt hepatic encephalopathy: the HELP randomized clinical trial[J]. JAMA Intern Med, 2014, 174 (11): 1727-1733.

37Rockey DC, Vierling JM, Mantry P, et al; HALT-HE Study Group. Randomized, double-blind, controlled study of glycerol phenylbutyrate in hepatic encephalopathy[J]. Hepatology, 2014, 59 (3): 1073-1083.

38Malaguarnera M, Vacante M, Giordano M, et al. Oral acetyl-L-carnitine therapy reduces fatigue in overt hepatic encephalopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Am J Clin Nutr, 2011, 93 (4): 799-808.

(2014-12-29收稿)

·論著·

·臨床實踐·

摘要肝性腦病是失代償期肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，可引起不同程度的神經(jīng)精神異常。肝性腦病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其診治仍是臨床的難點。本文敘述肝性腦病的分級、分類、診斷、治療，以進(jìn)一步提高對該病的認(rèn)識，規(guī)范臨床診治。

關(guān)鍵詞肝性腦??；早期診斷；治療；共識；乳果糖；利福昔明

Diagnosis and Treatment for Hepatic EncephalopathyDINGKai,HUPingfang,XIEWeifen.DepartmentofGastroenterology,ChangzhengHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai(200003)

Correspondence to: XIE Weifen, Email: weifenxie@medmail.com.cn

AbstractHepatic encephalopathy (HE) is one of the most common complications of decompensated liver cirrhosis and causes a wide spectrum of neurological or psychological impairment ranging from minimal alterations to coma. The pathophysiology of HE is still controversial and the diagnosis and treatment remains to be a challenge in clinical practice. The purpose of this article is to make a brief summary of latest consensus on the grade, classification, diagnosis and treatment of HE, so as to improve the recognition of HE and formulate the strategy for the diagnosis and treatment of HE.

Key wordsHepatic Encephalopathy;Early Diagnosis;Therapy;Consensus;Lactulose;Rifaximin

通信作者*本文，Email: weifenxie@medmail.com.cn

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.02.001