王 麗

(青海省第五人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

不同病程2型糖尿病患者甲狀腺功能狀態(tài)及相關(guān)因素分析

王 麗

(青海省第五人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

2型糖尿??；甲狀腺功能狀態(tài)；甲狀腺激素

糖尿病(Diabetes)是以血糖增高為特征的全身代謝免疫綜合征，其病因源于機(jī)體胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足以及胰島素作用缺陷。除某些特殊類(lèi)型糖尿病外，國(guó)際上通用1999年WHO糖尿病專(zhuān)家委員會(huì)提出的病因?qū)W分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病主要分為兩型：1型糖尿病及2型糖尿病。其中1型糖尿病系指由于β細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏引起的血糖增高性疾病。而2型糖尿病多發(fā)于成年人，其病因主要為機(jī)體胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足。長(zhǎng)期機(jī)體碳水化合物代謝紊亂可引起各組織器官出現(xiàn)慢性進(jìn)行性病變，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂和多系統(tǒng)損害，其中包括甲狀腺功能紊亂。1型糖尿病與甲狀腺功能紊亂同為內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制可能在于此兩種疾病存在共同的發(fā)病機(jī)制，而2型糖尿病患者罹患甲狀腺功能紊亂概率偏高可能涉及多方面原因，本文總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，將2型糖尿病與甲狀腺功能狀態(tài)之間的聯(lián)系報(bào)道如下。

1 2型糖尿病合并甲狀腺功能異常流行現(xiàn)狀

2型糖尿病患者機(jī)體代謝紊亂并發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，對(duì)全身多系統(tǒng)臟器產(chǎn)生影響。其中它對(duì)甲狀腺功能的影響日益引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。國(guó)外學(xué)者Radaideh等[1]在其2004年的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者罹患甲狀腺功能異常的概率為12.5%，較非糖尿病患者高6.6%。2011年Duntas等[2]在其研究中亦發(fā)現(xiàn)糖尿病患者罹患甲狀腺功能異常的概率是非糖尿病患者的2～3倍，此概率隨年齡的增加遞增，且女性罹患率高于男性。以上研究均提示糖尿病是甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素。我國(guó)學(xué)者亦對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，張妮婭等[3]在對(duì)434例糖尿病住院患者甲狀腺功能狀態(tài)的分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者甲狀腺功能異常的患病率為23.27%，顯著高于非糖尿病患者，且甲狀腺功能異常以甲減為主。這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果相一致。

2 2型糖尿病患者甲狀腺功能異常的機(jī)制

現(xiàn)有關(guān)于2型糖尿病患者合并甲狀腺功能異常的研究較少，目前的研究主要從以下幾個(gè)方面闡明其機(jī)制：①甲狀腺結(jié)構(gòu)異常因素；②免疫學(xué)因素；③下丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸因素；④甲狀腺外周代謝因素。

2.1甲狀腺自身結(jié)構(gòu)因素 2型糖尿病患者機(jī)體糖脂代謝異常致使其全身多器官結(jié)構(gòu)或功能異常，甲狀腺即為受累器官之一。張宏等[4]在電鏡下觀察糖尿病大鼠甲狀腺超微結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，其甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞胞核較正常細(xì)胞核扁長(zhǎng)、內(nèi)陷，其粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體積增大，細(xì)胞表面絨毛大量萎縮。國(guó)外學(xué)者M(jìn)üller等[5]亦發(fā)現(xiàn)糖尿病患鼠體內(nèi)甲狀腺細(xì)胞增生異常。以上研究均提示甲狀腺細(xì)胞為糖尿病作用的靶細(xì)胞之一。2006年Junik等[6]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者甲狀腺結(jié)構(gòu)異常檢出率顯著高于血糖正常者，并在其隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，該結(jié)構(gòu)異常以實(shí)質(zhì)性甲狀腺腫及甲狀腺結(jié)節(jié)最為多見(jiàn)。究其原因，Sponziello等[7]報(bào)道，2型糖尿病中的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，出現(xiàn)反饋性胰島素高水平狀態(tài)，作為生長(zhǎng)因子其將刺激甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)，異常刺激致使甲狀腺結(jié)構(gòu)異常，甲狀腺功能遭受影響。

2.2免疫學(xué)因素 2型糖尿病患者體內(nèi)TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子高于正常水平，干擾甲狀腺激素的合成，從而影響糖尿病患者甲狀腺功能。Mora等[8]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者體內(nèi)TNF-α、IL-1、IL-6等細(xì)胞因子顯著高于非糖尿病患者，提示2型糖尿病是一種非特異性炎癥疾病。而Lu等[9]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康者，炎癥狀態(tài)人群5-單脫碘酶mRNA的轉(zhuǎn)錄及甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞三碘甲狀腺原氨酸受體的表達(dá)均顯著降低，得出相關(guān)炎癥因子可影響甲狀腺功能的結(jié)論。同時(shí)，TNF-α、IL-1等炎癥因子亦可抑制甲狀腺球蛋白及甲狀腺結(jié)合蛋白的合成與分泌[10]，甲狀腺激素合成受阻。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生亦將致使IFN-γ、IL-1合成增加，進(jìn)一步影響甲狀腺激素水平。

2.3下丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸因素 2型糖尿病的主要特征為血葡萄糖含量增高。糖脂代謝異?？梢l(fā)機(jī)體一系列應(yīng)激反應(yīng)，從下丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸各個(gè)水平影響甲狀腺功能。Lambadiari等[11]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者皮質(zhì)醇含量高于體檢無(wú)糖尿病的健康者(P<0.05)，而TRH含量較健康者顯著偏低(P<0.05)，提示2型糖尿病糖脂代謝異常應(yīng)激性引起皮質(zhì)醇分泌增加，從而抑制下丘腦合成TRH。Noto等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體高皮質(zhì)醇水平亦可抑制TRH靶器官的反應(yīng)性，進(jìn)一步降低TRH對(duì)垂體的刺激作用。 Atchison等[13]通過(guò)比較不同胰島素濃度下促甲狀腺激素(TSH)的活性，發(fā)現(xiàn)胰島素是維持TSH活性的重要因子，2型糖尿病患者處于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足狀態(tài)，TSH難以維持正常活性，其對(duì)甲狀腺的作用減弱。冷松等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，機(jī)體糖脂代謝紊亂，甲狀腺上皮濾泡上皮細(xì)胞的碘泵能量利用異常，這將致使甲狀腺合成異常。通過(guò)一系列應(yīng)激反應(yīng)，2型糖尿病患者的甲狀腺在丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸三個(gè)水平的層層作用，其功能出現(xiàn)異常。

2.4甲狀腺外周代謝因素 有研究表明，胰島素是維持5’-脫碘酶活性的重要因子[15]，2型糖尿病患者處于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，5’-脫碘酶活性不足，T4脫碘降解為T(mén)3的比例下降至6.8%～12%，而通過(guò)非脫碘形成生物活性極低的rT3的比例由23%升至47%[11]，意味著甲狀腺功能下降。

3 不同病程2型糖尿病患者甲狀腺功能異常

巫小燕等[16]在對(duì)不同病程2型糖尿病患者體內(nèi)FT3、TT3水平的分析中發(fā)現(xiàn)，初診糖尿病患者體內(nèi)FT3、TT3水平顯著低于正常水平，病程<5年的糖尿病患者FT3、TT3水平較初診患者有所提高但仍低于正常水平，病程>5年的糖尿病患者體內(nèi)FT3、TT3水平又有所降低。顯示糖尿病患者甲狀腺功能狀況隨病程的發(fā)展而變化。

3.1初診2型糖尿病患者甲狀腺功能狀況 初診2型糖尿病患者病程短，尚未經(jīng)治療，其甲狀腺功能即反應(yīng)糖尿病狀態(tài)下機(jī)體代謝紊亂對(duì)甲狀腺的急性效應(yīng)。趙芬[17]在對(duì)新診斷2型糖尿病患者甲狀腺功能的研究中發(fā)現(xiàn)，其隨機(jī)選取的165名初診2型糖尿病患者中，34.55%合并甲狀腺功能異常，顯著高于體檢無(wú)2型糖尿病的正常者(P<0.05)，其中12.12%患者為亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)，19.19%為低T3綜合征。在對(duì)不同病程2型糖尿病患者的研究中，巫小燕等[16]發(fā)現(xiàn)，初診2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)均顯著高于正常值，并處于各病程研究對(duì)象的最高水平，機(jī)體處于高糖毒性，并通過(guò)上文所述途徑影響甲狀腺功能。

3.2中短病程(<5年)2型糖尿病患者甲狀腺功能狀況 病程<5年2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)規(guī)律胰島素或藥物治療，機(jī)體血糖水平得以控制，胰島素缺乏較治療前有所好轉(zhuǎn)，患者甲狀腺功能較治療前好轉(zhuǎn)。Islam等[18]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者機(jī)體FPG與FT3呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，且此關(guān)系不受其他因素干擾，提示甲狀腺功能狀況隨胰島素水平的升高而恢復(fù)。巫小燕等[16]發(fā)現(xiàn)病程<5年2型糖尿病患者FT3、TT3水平較初診患者有所提高，提示其甲狀腺功能優(yōu)于初診患者。曾榮輝等[19]亦通過(guò)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，患者機(jī)體FT3水平隨著糖尿病病情好轉(zhuǎn)逐漸上升。

3.3長(zhǎng)病程(≥5年)2型糖尿病患者甲狀腺功能狀況 Kadiyala等[20]將2型糖尿病患者根據(jù)病程分為中短病程(<5年)組和長(zhǎng)病程(>5年)組，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)病程組患者尿中碘、蛋白質(zhì)、葡萄糖等含量均顯著高于中短病程組。2型糖尿病因其糖脂代謝紊亂，各炎癥因子水平異常，具有一定腎毒性，患者腎功能隨病程進(jìn)展逐漸衰弱，機(jī)體碘、蛋白質(zhì)等通過(guò)腎臟漏出，機(jī)體無(wú)法正常合成甲狀腺相關(guān)蛋白，影響甲狀腺功能的發(fā)揮。同時(shí)，隨著2型糖尿病病程進(jìn)展，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，炎癥因子對(duì)甲狀腺的損害逐漸累加，甲狀腺結(jié)構(gòu)改變亦由初始可逆性變化漸變?yōu)椴豢赡鎿p傷，機(jī)體甲狀腺功能日益衰退。陳陵霞等[21]在對(duì)長(zhǎng)病程的老年2型糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其T4水平顯著低于對(duì)照組，抗甲狀腺球蛋白抗體顯著高于對(duì)照組，證明長(zhǎng)病程2型糖尿病患者甲狀腺功能低下。

4 總 結(jié)

2型糖尿病是一種有關(guān)于胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的臨床代謝紊亂綜合征。 甲狀腺異常在2型糖尿病患者中發(fā)病率相對(duì)較高。但是由于目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺激素的異常可能作為病因參與糖尿病的發(fā)病過(guò)程。通過(guò)研究表明，糖尿病影響甲狀腺功能的途徑有很多方式，如可以通過(guò)免疫學(xué)機(jī)制、細(xì)胞因子途徑及下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)等，引起甲狀腺激素水平的改變。在絕大多數(shù)患者中存在著以下2個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，即高糖毒性和高脂毒性。在高血糖和脂肪酸的刺激下，β細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可加重細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β、胞內(nèi)細(xì)胞因子干擾素-γ效應(yīng)，從而抑制甲狀腺球蛋白、三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺結(jié)合球蛋白的合成與分泌，并下調(diào)5-單脫碘酶mRNA及三碘甲狀腺原氨酸核受體的表達(dá)，使三碘甲狀腺原氨酸生成率下降。其次，糖尿病患者由于急性代謝紊亂、氧化應(yīng)激以及組織缺氧，可直接或間接影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸，使得甲狀腺激素的生成減少，病情嚴(yán)重時(shí)稱(chēng)為非甲狀腺病態(tài)綜合征。另外，糖尿病患者處于分解代謝，使得碘泵功能障礙，甲狀腺攝碘能力下降，碘的機(jī)化受影響，甲狀腺對(duì)TSH的反應(yīng)力下降，這些均影響甲狀腺激素的合成。本次研究結(jié)果中，病程≤5年組患者FT3、TT3水平較初診組時(shí)增高，可能與該組患者2型糖尿病患者糖脂代謝紊亂均得到一定控制有關(guān)。而病程>5年組患者的FT3、TT3水平較病程≤5年組水平下降，考慮其原因可能是隨著年齡的增大，病程的延長(zhǎng)，血糖的升高，腎臟病變加重，大量的碘、血漿蛋白等有用物質(zhì)從腎臟漏出，甲狀腺結(jié)合球蛋白減少，從而引起甲狀腺激素的減少。而本次研究中，3組FT4和TSH水平無(wú)明顯變化說(shuō)明糖尿病隨著病情的進(jìn)展，F(xiàn)T3下降主要是因?yàn)镕T4外周轉(zhuǎn)化障礙，而非本身甲狀腺素的合成減少所致。2型糖尿病患者由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，可使5’-脫碘酶活性下降，若FPG越高表明胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏越重，因此三碘甲狀腺原氨酸越低，越可發(fā)展成為亞臨床甚至是臨床型甲減，提示甲狀腺功能的紊亂也會(huì)催生其他甲狀腺疾病的發(fā)生。而2型糖尿病患者TT3、FT3的變化會(huì)對(duì)機(jī)體的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水電解質(zhì)等物質(zhì)的代謝產(chǎn)生影響，加重糖尿病患者的代謝紊亂，造成血糖的進(jìn)一步升高、能量利用的進(jìn)一步障礙，從而形成惡性循環(huán)。曾榮輝等[19]也發(fā)現(xiàn)在血糖控制不佳的糖尿病患者中隨著糖尿病病情好轉(zhuǎn)、血糖水平下降，F(xiàn)T3水平亦逐漸上升，進(jìn)一步說(shuō)明FT3降低與糖尿病嚴(yán)重程度相關(guān)。Islam等[18]顯示在甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者中FPG是FT3的獨(dú)立相關(guān)因素，說(shuō)明FT3下降與血糖控制不良有關(guān)。

2型糖尿病通過(guò)改變甲狀腺組織結(jié)構(gòu)、調(diào)控機(jī)體免疫因子、影響下丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸、影響甲狀腺外周代謝等途徑影響甲狀腺功能。隨著病程進(jìn)展，相關(guān)治療逐漸展開(kāi)，各器官損害亦日益累加，機(jī)體甲狀腺功能經(jīng)歷逐漸好轉(zhuǎn)而后衰退的過(guò)程。

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R587.1

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1008-8849(2015)31-3532-03

2015-04-25