葉和平綜述，謝洪先審校

（璧山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶402760）

細菌抗藥機制與抗生素合理應(yīng)用

葉和平綜述，謝洪先審校

（璧山區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶402760）

抗藥性，微生物； 細菌； 抗菌藥； 綜述

細菌是世界上已知分布最廣的有機生命體，其出現(xiàn)遠早于人類，感染某些細菌可能導(dǎo)致人體的炎癥，臨床主要應(yīng)用抗生素進行治療[1]?？股厥怯杉毦⒄婢?、放線菌屬或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的一類次級代謝產(chǎn)物，作用于各種具有致病作用的微生物，起到強大的抑制或殺滅作用，在極低濃度下也能夠選擇性殺滅他種生物或者抑制其功能[2]。隨著應(yīng)用時間的延長及應(yīng)用范圍的擴大，以及抗生素的濫用等多種因素導(dǎo)致多種類型的細菌產(chǎn)生不同程度耐藥性。細菌耐藥性的產(chǎn)生嚴重阻滯了多種感染性疾病的治療進展，已成為全球性的醫(yī)學(xué)熱點[3]。作者結(jié)合臨床工作經(jīng)驗，參考已有文獻報道，通過闡述細菌耐藥機制，從而探討合理使用抗生素控制細菌耐藥性的方法。

1 細菌耐藥機制

1.1 細菌耐藥的分類 細菌耐藥主要有固有性耐藥和獲得性耐藥2種。固有性耐藥是指細菌自身為適應(yīng)周圍生長環(huán)境，維持自身穩(wěn)定，而不斷進化、變異，逐漸對某一種或幾種抗生素不再敏感，并且，這種功能改變源自相應(yīng)基因改變，具有穩(wěn)定性和遺傳性，不會丟失。獲得性耐藥是細菌和抗生素長期相互作用的結(jié)果，如果不再接觸抗生素，細菌的這種改變可消失；但如果耐藥基因已經(jīng)轉(zhuǎn)移到染色體上，就會轉(zhuǎn)變?yōu)楣逃行阅退?，也就具備遺傳性，這也可能與不耐藥菌被殺滅，耐藥菌所包含的耐藥基因獲得遺傳機會有關(guān)[4]。

1.2 細菌耐藥的機制 從遺傳學(xué)角度而言，細菌耐藥性的產(chǎn)生可通過以下途徑實現(xiàn)：（1）染色體突變，直接產(chǎn)生耐藥性；（2）質(zhì)粒的接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，間接轉(zhuǎn)移耐藥基因；（3）轉(zhuǎn)座子的轉(zhuǎn)錄、反轉(zhuǎn)錄，或經(jīng)內(nèi)切酶作用以增加結(jié)構(gòu)基因產(chǎn)物量，通過降低細胞對抗生素的敏感性而產(chǎn)生耐藥作用[5]；（4）整合子與轉(zhuǎn)座子或接合性質(zhì)粒的作用，水平傳播耐藥基因[6]。細菌耐藥性的生化機制具體而言有以下幾種途徑：（1）細菌通過生成鈍化酶產(chǎn)生耐藥。細菌在與抗生素相互作用的過程中產(chǎn)生能夠水解或降低抗生素活性的酶，進而獲得耐藥性。細菌產(chǎn)生的鈍化酶包括β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷修飾酶、喹諾酮類修飾酶、DNA旋轉(zhuǎn)酶等。其中常見的β-內(nèi)酰胺酶通過破壞抗生素結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生耐藥，細菌可同時產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶[7]；氨基糖苷修飾酶通過減少抗生素與細菌核糖體間的結(jié)合機會而產(chǎn)生耐藥性[8]，常見的3類為乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，且每類酶具有多樣性。（2）細菌通過改變細胞膜通透性或細胞壁產(chǎn)生耐藥[9]。革蘭陰性菌具有外膜通透屏障，后者由蛋白（包括膜孔蛋白）、脂多糖（LPS）、磷脂等構(gòu)成。細菌在接觸抗生素后，膜孔蛋白缺陷，或特異性通道的改變，或脂質(zhì)雙分子層改變等使胞外膜通透性下降，不利于抗生素進入內(nèi)膜靶位，進而產(chǎn)生耐藥。這種作用常見于革蘭陰性桿菌對青霉素及頭孢菌素的耐藥等。盡管革蘭陽性菌的細胞壁通常不被認為是抗生素通透屏障，但是分枝桿菌（如結(jié)核桿菌）細胞壁含有豐富肽聚糖-糖脂復(fù)合體，其中大量脂肪酸和分枝菌酸與阿拉伯半乳聚糖以共價鍵連接形成獨特的低通透屏障，并與多重藥物外排泵協(xié)同作用介導(dǎo)了分枝桿菌的天然耐藥性。（3）細菌通過膜泵外排產(chǎn)生耐藥[10]。當(dāng)細菌胞內(nèi)抗生素濃度累積到一定量，胞膜上作為藥物外輸泵的功能性膜轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量增加，使胞內(nèi)藥物排出，減少了抗生素對細菌的影響進而產(chǎn)生耐藥。常見于革蘭陰性桿菌對喹諾酮及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥。（4）細菌通過改變靶位蛋白產(chǎn)生耐藥[11]。細菌接觸抗生素后，通過改變與抗生素結(jié)合靶位上的靶位蛋白，使自身對抗生素的敏感性下降，進而產(chǎn)生耐藥。常見于耐甲氧西林的葡萄球菌。（5）細菌通過改變代謝狀態(tài)產(chǎn)生耐藥[12]。休眠狀態(tài)或營養(yǎng)缺陷的細菌可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥。

2 抗生素的合理應(yīng)用

對于不同病種，應(yīng)對應(yīng)選擇抗生素進行治療，嚴格按規(guī)定劑量、療程用藥，不擅自增加抗生素用量，不隨便延長用藥時間，更不能在療程不足時就停藥，并且盡量使用最少種類的抗生素于一個機體，相對于廣譜抗生素，優(yōu)先選擇窄譜抗生素?？股氐暮侠硎褂靡策m用于非人類醫(yī)學(xué)領(lǐng)域（如農(nóng)畜牧用抗生素），動物或食源性細菌耐藥性能夠通過人類食物鏈危及人類的健康，加拿大及中國均已將食源性細菌耐藥性作為食品安全與公共健康的重要問題[13]。

2.1 杜絕濫用抗生素 細菌耐藥性的出現(xiàn)主要由臨床濫用抗生素而造成，抗生素的長期應(yīng)用和不合理使用是導(dǎo)致細菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因。目前，預(yù)防性使用抗生素抗感染，其效果仍然沒有十分確切的結(jié)論，但可能導(dǎo)致細菌耐藥甚至繼發(fā)感染，因此應(yīng)避免濫用。抗生素預(yù)防使用的范圍主要包括[14]：（1）風(fēng)濕熱患者；（2）風(fēng)濕性或先天性心臟病患者進行手術(shù)前后；（3）感染灶切除后；（4）戰(zhàn)傷或復(fù)合創(chuàng)傷后；（5）結(jié)腸手術(shù)前；（6）嚴重?zé)齻螅唬?）慢性支氣管炎及支氣管擴張患者。此外，作為醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)及時參加此方面相關(guān)學(xué)習(xí)，掌握抗生素使用的適應(yīng)證、用藥劑量及療程、種類選擇等，既避免劑量大而導(dǎo)致毒性作用，也要避免劑量不足引起的病情復(fù)發(fā)，更注意避免濫用而產(chǎn)生耐藥[15]。醫(yī)學(xué)院及相關(guān)院校在課程方面應(yīng)加強抗生素的合理使用教育，醫(yī)藥組織及專家應(yīng)及時依據(jù)細菌耐藥性等相關(guān)資料制定抗生素使用指南，國家及醫(yī)院行政部門也應(yīng)監(jiān)督抗生素的使用并制定相關(guān)法規(guī)，藥物促銷等誘導(dǎo)抗生素不合理使用的行為必須受到禁止，與此同時應(yīng)全民普及抗生素使用常識。

2.2 合理選擇抗生素 通過控制耐藥菌的產(chǎn)生，合理選擇抗生素。（1）針對致病微生物的種類而言，可以建立細菌耐藥性檢測網(wǎng)。在進行必要的病原學(xué)檢查的基礎(chǔ)上對常見致病菌行耐藥性檢測，為選擇合理的抗感染藥物提供參考依據(jù)。（2）針對患者機體狀態(tài)而言，應(yīng)考慮患者基礎(chǔ)疾病及各器官代謝狀況，明確并盡量減輕抗生素不良反應(yīng)，用藥前予以皮試，此外嚴格實行消毒隔離措施，盡量隔離耐藥菌感染區(qū)域并做好消毒措施，防止細菌的交叉感染。（3）針對藥物的抗菌作用而言，可研發(fā)新的抗生素或者優(yōu)化現(xiàn)有抗生素。絕大多數(shù)病原菌都出現(xiàn)了多重耐藥性，此外，新研發(fā)的抗生素作用有限，大部分臨床應(yīng)用的抗生素是20世紀(jì)40年代，新抗生素的問世逐年遞減[16]。忽略以上三加抗感染治療的難度。此外還應(yīng)考慮患者的支付能力，不盲目使用價格高的抗生素，以免延誤治療進度或造成不必要的醫(yī)療糾紛等。

2.3 抗生素的聯(lián)合應(yīng)用 提高療效、降低毒性、延緩或者避免細菌耐藥的產(chǎn)生，是聯(lián)合應(yīng)用抗生素的主要目的。聯(lián)合應(yīng)用不同類別抗生素是治療多重耐藥菌感染的重要選擇[17]。根據(jù)抗生素作用機制的不同，可分為4類[18]。（1）繁殖期殺菌藥[19]：β-內(nèi)酰胺類、先鋒霉素族；（2）靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、多黏菌素類；（3）速效抑菌藥：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類等；（4）慢效抑菌藥，如磺胺類。不同種類抗生素的聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同、累加、無關(guān)或者拮抗作用。實驗表明，繁殖期殺菌藥與靜止期殺菌藥聯(lián)用后獲協(xié)同作用的機會增多[20]；速效抑菌劑之間聯(lián)合一般殺菌藥產(chǎn)生累加作用，速效與慢效抑菌劑聯(lián)用也產(chǎn)生累加作用；靜止期殺菌劑與速效抑菌劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同和累加作用，繁殖期、靜止期殺菌劑、速效抑菌劑聯(lián)合應(yīng)用，常發(fā)生協(xié)同和累加作用。

3 小 結(jié)

如今，抗生素的普及應(yīng)用，導(dǎo)致抗生素抵抗這一嚴峻問題[21]。顯然，在抗生素的使用方法和細菌耐藥性的產(chǎn)生之間存在明顯的因果關(guān)系，這要求人們更為合理、嚴謹及負責(zé)地使用抗生素[22]。此外，細菌的耐藥機制較為復(fù)雜[23]，抗生素與細菌間的作用機制也相對復(fù)雜，可從遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)等多種角度闡述，而且細菌在不斷演化過程中會逐漸完善其耐藥機制，然而對細菌耐藥機制的進一步研究有助于新的抗生素開發(fā)或現(xiàn)有抗生素優(yōu)化[24]。因此，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對抗生素作用機制及細菌產(chǎn)生耐藥的機制做到盡可能詳細的掌握，合理預(yù)防使用抗生素，避免濫用抗生素，合理聯(lián)合使用不同種類抗生素，盡量減緩和減少細菌耐藥性的產(chǎn)生；相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)也應(yīng)明確抗生素使用規(guī)范，及時施行消毒、隔離措施，積極監(jiān)督醫(yī)務(wù)人員對抗生素的使用流程[25]，以降低細菌產(chǎn)生耐藥性的概率；普通群眾也要盡量了解抗生素的基本使用原則，以達到保護自身，減少細菌橫向傳播，減少交叉?zhèn)鞑サ娘L(fēng)險。因此，不僅臨床醫(yī)生、藥師面臨挑戰(zhàn)，公共衛(wèi)生部門、醫(yī)藥工業(yè)、政府藥物審批監(jiān)管機構(gòu)、動物飼養(yǎng)者甚至患者等均面臨一大挑戰(zhàn)，抗生素的合理規(guī)范使用是人類面臨的長期問題，是人類與細菌之間的一場永久戰(zhàn)爭。必須給予足夠的重視，并且不斷探索完善細菌的耐藥機制，加大抗生素研發(fā)投入，加快研發(fā)進度，加大抗生素使用監(jiān)察力度及合理使用的宣傳力度。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.022

:A

:1009-5519（2015）12-1818-03

2015-01-16）

葉和平（1971-），女，重慶璧山人，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)相關(guān)研究；E-mail：214410979@qq.com。

謝洪先（E-mail：405459396@qq.com）。