羅世君綜述，孫 勇，趙 峰，吳倩倩審校

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，四川瀘州646000；2.成都軍區(qū)機關(guān)醫(yī)院口腔科，四川成都610031）

代謝綜合征合并急性胰腺炎發(fā)病機制的研究進展

羅世君1綜述，孫 勇2，趙 峰2，吳倩倩2審校

（1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，四川瀘州646000；2.成都軍區(qū)機關(guān)醫(yī)院口腔科，四川成都610031）

胰腺炎； 代謝綜合征X； 高脂血癥； 肥胖癥； 綜述

隨著現(xiàn)代生活方式的改變，以中心性肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、脂代謝紊亂、糖耐量異常、2型糖尿病、高血壓等多重因素聚集為特征，以多個靶器官損害為主要改變的代謝綜合征（SM）患者越來越多，而SM合并急性胰腺炎（AP）特別是重癥急性胰腺炎（SAP）的發(fā)病率逐漸升高，有研究報道，SM與AP的嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)，臨床可作為判斷AP嚴重程度、預(yù)后的指標之一[1]。但是，目前SM合并AP的發(fā)病機制仍不十分清楚，本文就此作一綜述。

1 高脂血癥對AP發(fā)病機制的影響

AP是指胰酶被激活，胰腺發(fā)生自身消化，出現(xiàn)炎性反應(yīng)，胰腺水腫、出血甚至壞死，臨床表現(xiàn)為腹部不適、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀。AP是臨床常見危重癥之一。高脂血癥對AP發(fā)病機制的影響尚未完全闡明。脂代謝紊亂是SM的重要表現(xiàn)之一，而高脂血癥性AP的發(fā)病率逐年上升。脂代謝紊亂對細胞有毒性，高脂血癥患者游離脂肪酸濃度升高，可能引起或加重胰島素抵抗并損傷胰島β細胞功能。游離脂肪酸增加肝臟葡萄糖輸出，加速肝臟糖異生，抑制肝糖利用，與空腹血糖關(guān)系密切。彭雅松[2]通過大鼠動物實驗肉眼觀察胰腺組織變化，測定胰腺組織內(nèi)三磷酸肌醇，檢測胰腺組織鈣離子濃度、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及三酰甘油，結(jié)果提示高脂血癥性AP鈣通道開放增加，細胞內(nèi)大量鈣離子流入，胰腺腺泡細胞內(nèi)出現(xiàn)鈣超載，胰蛋白酶激活，加重胰腺炎，而AP發(fā)展到一定程度又可引起高脂血癥。AP產(chǎn)生及預(yù)后均受高脂血癥和C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響，有學(xué)者報道，高脂血癥性AP患者CRP水平越高，炎性反應(yīng)越重，疾病危險程度越高，病情越重[3-5]。高脂血癥可通過加重微循環(huán)障礙，從而加速胰腺酶原激活和釋放游離脂肪酸等引起AP。王麗紅等[6]提出AP患者胰腺的血液處于高凝狀態(tài)，血清脂質(zhì)顆粒阻塞胰腺微血管而導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙，進而導(dǎo)致組織壞死，炎癥細胞浸潤，胰腺缺血，大量脂肪酸破壞胰腺泡，發(fā)生AP。而葛利等[7]進一步研究也發(fā)現(xiàn)，血液中較多的三酰甘油被胰腺脂肪酶水解后，局部可產(chǎn)生大量有毒的游離脂肪酸，對胰腺細胞產(chǎn)生毒性，同時，血液黏稠度增高致胰腺微循環(huán)障礙，而來自胰腺外的脂肪可栓塞胰腺血管，進而促進AP的重癥化發(fā)展。同時，楊佳芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高三酰甘油促進了IL-6、TNF-α等炎性因子高表達，引起炎癥瀑布反應(yīng)，可能是加重胰腺損害的原因之一。AP與高脂血癥互為因果，長期堅持降低血脂，能夠使高脂血癥性AP的復(fù)發(fā)風險降低[9]。高脂血癥性AP患者通過降壓及血液凈化治療，超過85%的腹痛患者臨床癥狀會在1周左右得到緩解[10]。有研究顯示，SAP合并高脂血癥大鼠通過羅格列酮干預(yù)，其對大鼠肺損傷有保護作用，并提出該機制可能通過降低血脂進而抑制肺組織內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-кB的表達，導(dǎo)致下游炎性因子（如TNF-α）的釋放減少[11]。沈彩云[12]在對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者研究中發(fā)現(xiàn)，合并SM患者均存在脂類代謝異常，且血清中炎性因子如CRP、IL-6和TNF-α表達水平升高，炎性反應(yīng)加強。

2 肥胖和高血糖對AP發(fā)病及機制的影響

肥胖和高血糖是SM的重要表現(xiàn)，肥胖患者的AP病情更趨于重癥化，預(yù)后也更差，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與SAP有著明顯的相關(guān)性，Martínez等[13]及DeWaele等[14]研究表明，超重及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級肥胖會明顯促進AP各種并發(fā)癥的發(fā)生，是SAP的高危因素之一。Sempere等[15]研究進一步提示，其發(fā)生機制可能通過IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)加大AP的嚴重程度。IL-10能抑制炎癥介質(zhì)的釋放，可抑制多個炎性反應(yīng)環(huán)節(jié)，最終降低血漿中炎性因子濃度。肥胖可導(dǎo)致AP重癥化，但并不是唯一因素。龍利民等[16]將AP患者分為肥胖組和非肥胖組進行研究，排除兩組性別、年齡及病因方面的影響，兩組SAP比例、呼吸衰竭發(fā)生率、死亡率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），因而提出肥胖是影響AP嚴重程度的重要指標；同時比較兩組CRP、TNF-α、IL-6，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示肥胖影響AP嚴重程度的機制可能為擴大了炎性反應(yīng)?？崭寡钦７秶鸀?.0～6.1mmol/L，餐后2小時血糖正常值低于7.8 mmol/L，高于上述值即為高血糖。有多項研究表明，高血糖可損傷血管內(nèi)皮細胞功能，引起微循環(huán)病變，降低機體自身免疫力，加重感染，也是AP重癥化的因素之一，可導(dǎo)致AP預(yù)后不良[17-19]。高鴻亮等[20]通過將AP分為輕癥急性胰腺炎（MAP）和SAP兩組，并研究AP與BMI、血糖及血清三酰甘油的關(guān)系，結(jié)果顯示，SAP組BMI、血糖及血清三酰甘油水平與MAP組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且SAP組明顯高于MAP組；同時提出入院時BMI可反映AP患者病情，評估預(yù)后，有利于及早發(fā)現(xiàn)MAP并早治療，改善患者預(yù)后，降低病死率。陳穎等[21]通過經(jīng)雄性大鼠膽胰管注射5%?；撬徕c，觀察胰腺形態(tài)學(xué)變化，檢測胰腺組織血清胰高血糖素，胰島素及C肽變化，提出SAP導(dǎo)致內(nèi)分泌部損傷，激素水平紊亂，出現(xiàn)空腹血糖升高，伴胰島素抵抗。張東艷[19]對比研究了MAP組與SAP組及胰腺無壞死組與胰腺壞死組，結(jié)果顯示SAP組CRP、血糖明顯高于MAP組，壞死組顯著高于無壞死組，并提出AP患者若出現(xiàn)空腹血糖持續(xù)超過10 mmol/L，則表明胰島β細胞分泌胰島素功能受到嚴重損傷，顯示胰腺病變范圍廣，壞死嚴重，患者預(yù)后較差或并發(fā)嚴重并發(fā)癥的可能性較大，因此，臨床在AP急性期測定血糖、CRP并結(jié)合螺旋CT對疾病評估及后期治療意義重大。有學(xué)者針對SAP患者進行研究，根據(jù)患者血糖升高程度不同分為輕度、中度、重度三組，血糖分別為6.1～11.1、＞11.1～16.7、＞16.7 mmol/L，結(jié)果顯示三組病死率及并發(fā)癥（如呼吸、泌尿系統(tǒng)等單一或多器官功能衰竭）發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）；SAP初期合并高血糖患者病死率、并發(fā)癥發(fā)生率增加，提出了臨床監(jiān)測及控制血糖的重要性[22]。

3 炎性因子在SM合并AP發(fā)病機制中的作用

SM是一種全身的持續(xù)性低度慢性炎癥狀態(tài)，是機體受刺激時發(fā)生的炎性反應(yīng)，與一般的微生物感染所致的炎癥不同，可釋放多種炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-18、CRP等，同時會導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激水平降低，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)失衡，而在此基礎(chǔ)上合并AP，是引起和出現(xiàn)多器官功能衰竭甚至死亡的重要原因。CRP是肝臟產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，為炎癥標記物，參與全身或局部的炎性反應(yīng)，可敏感反映微炎癥狀態(tài)，CRP與SM存在的靶器官損害關(guān)系密切，影響患者疾病發(fā)展及預(yù)后[23-24]。機體受到損傷時，CRP可以保護受損細胞。Ozhan等[25]研究表明，TNF-α是AP的始動因子，介導(dǎo)胰腺炎癥和全身炎癥反應(yīng)，在SAP患者中明顯升高，對TNF-α拮抗可以降低死亡率和減少嚴重系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生，故TNF-α可能是SM合并AP時促使胰腺炎重癥化的重要因素之一；也有研究表明，血清IL-6在SAP患者中濃度持續(xù)升高，動物實驗發(fā)現(xiàn)，降低IL-6可顯著改善胰腺的組織學(xué)評分[26]。此外，有研究顯示，血CRP在AP發(fā)病中有重要作用，CRP水平與AP的嚴重程度呈正相關(guān)，72 h內(nèi)CRP＞150 mg/L常提示重癥AP及并發(fā)癥的出現(xiàn)，其作用主要受循環(huán)中 IL-6、TNF-α等炎性因子的調(diào)節(jié)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，SM患者超敏CRP水平高于無SM者[28]，多變量分析也表明CRP與胰島素抵抗獨立相關(guān)，CRP水平隨著代謝紊亂種類的增多而線性增高[29]，故CRP也是SM合并AP發(fā)病及重癥化的重要因子。IL-18是一個有效的前炎性因子，可以促使T細胞和自然殺傷細胞的成熟，也促進細胞因子、化學(xué)因子和黏附因子的活化，其水平的增加是AP患者疾病嚴重性的生物學(xué)指標，與此同時，其在SM患者中明顯升高，可能參與SM的發(fā)病[30]。以上研究均表明，CRP、TNF-α、IL-6及IL-18是引起胰島素抵抗和SM最重要的炎性因子，胰島素抵抗和炎癥會形成惡性循環(huán)，而AP病情的發(fā)展與炎癥介質(zhì)有著密切聯(lián)系，故SM合并AP時，炎性因子可能作為橋梁最終加重胰腺炎癥，甚至導(dǎo)致多器官功能衰竭。

綜上所述，AP與SM有著密切的聯(lián)系，高脂血癥、肥胖、高血糖等通過釋放細胞因子、改善微循環(huán)、促進并發(fā)癥的發(fā)生等，影響AP的分型、病情發(fā)展及預(yù)后，炎癥介質(zhì)可能是二者聯(lián)系的一個樞紐，但SM合并AP時通過哪些環(huán)節(jié)及通道相互作用仍不清楚，尤其對怎樣預(yù)防和減少胰腺炎的重癥化，還需進一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.018

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:1009-5519（2015）12-1808-03

2015-01-29）

羅世君（1989-），女，四川內(nèi)江人，主要從事口腔醫(yī)學(xué)方向研究；E-mail：398407140@qq.com。

孫勇（E-mail：2623457656@qq.com）。