趙錦繡

(天津市紅橋區(qū)咸陽北路街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300134)

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荷丹片治療2型糖尿病伴高脂血癥的臨床研究

趙錦繡

(天津市紅橋區(qū)咸陽北路街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300134)

目的：探討荷丹片對2型糖尿病伴高脂血癥患者的治療效果。方法：選取114例2型糖尿病伴高脂血癥的患者114例，隨機(jī)分為兩組，兩組均為常規(guī)降糖治療，治療組49例，口服荷丹片1.46 g/次，3次/d；對照組65例，口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg/次，1次/d。兩組療程均為12周。觀察治療前后兩組降脂效果、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PBG2h)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體重指數(shù)(BMI)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)的變化及藥物安全性。結(jié)果：所有患者隨訪12周。治療組總有效率為91.8%，對照組總有效率95.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FPG、PBG2h、HbA1c均有明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，組間比較治療組降低更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組BMI均有降低，組內(nèi)比較治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較治療組降低更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與治療前相比，兩組TG、TC、HDL-C、LDL-C均有明顯改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；組間比較TC、LDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組TG、HDL-C改善更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。對照組有4例(6.15%)因出現(xiàn)較重的藥物性肝損害而中止治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：荷丹片聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者伴混合型高脂血癥效果確切，且安全性良好。

2型糖尿病，高脂血癥，荷丹片，瑞舒伐他汀鈣

高脂血癥是中老年常見病、多發(fā)病，是嚴(yán)重心腦血管事件，特別是動脈粥樣硬化的重要危險因素[1]。血脂紊亂和2型糖尿病(T2DM)常同時存在，脂代謝的異常可進(jìn)一步加重糖代謝紊亂，二者互為因果[2]，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量及預(yù)期壽命，特別是近年來有明顯低齡化的趨勢。本院在降糖治療的基礎(chǔ)上，加服荷丹片治療T2DM伴高脂血癥取得良好效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性隨機(jī)對照研究。選取2012年5月—2014年4月本院門診就診的T2DM伴高脂血癥患者114例作為研究對象，利用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組：對照組65例，年齡39～85歲，平均(64.5±8.7)歲；病程1～12年，平均(5.5±3.2)年；男39例，女26例，BMI(25.8±2.9) kg/m2；并發(fā)原發(fā)性高血壓48例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病34例。治療組49例，年齡41～87歲，平均(66.2±9.8)歲；病程1.5～14年，平均(6.2±4.6)年；男30例，女19例；BMI(25.5±2.7) kg/m2；并發(fā)原發(fā)性高血壓37例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病26例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷符合2013年ADA糖尿病診斷治療標(biāo)準(zhǔn)[3]：FPG≥7.0 mmol/L，PBG2h≥11.1 mmol/L，HbA1c≥6.5%；高脂血癥診斷符合2007年“中國成人血脂異常防治指南”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，LDL-C≥4.14 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種原因引起的繼發(fā)性血脂異常和自身免疫性疾??；1型糖尿病；有糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷等嚴(yán)重急性并發(fā)癥者；嚴(yán)重的心腦血管疾病及肝腎功能損害者；對本研究藥物過敏及不能配合治療者。

1.3 治療方法 受試前所有患者低鹽低脂低糖飲食，停服調(diào)脂藥物及干擾血脂代謝藥物并藥物控制相關(guān)合并疾病2周。兩組患者均服用鹽酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d；阿卡波糖50 mg/次，餐前服，3次/d。治療組加服荷丹片1.46 g/次，3次/d。對照組加服瑞舒伐他汀鈣片10 mg/次，1次/d，晚餐時服用。兩組療程均為12周。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 所有對象在治療前和治療后12周時測量FPG、PBG2h、HbA1c、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST；采用國家藥品監(jiān)督管理局《中藥制藥臨床研究指導(dǎo)原則》血脂調(diào)節(jié)劑療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]評價臨床療效：顯效：TC下降≥20%、TG下降≥40%、LDL-C下降≥20%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L；有效：TC下10%～19%、TG下降20%～39%、LDL-C下降10%～19%，HDL-C上升0.104～0.25 mmol/L；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。觀察兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂改善療效比較 隨訪時間為12周，治療組49例均完成隨訪，對照組實(shí)際完成61例。治療后12周時，治療組總有效率為91.8%；對照組總有效率95.1%，兩組療效比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后血糖和BMI比較 治療后12周時與治療前相比兩組FPG、PBG2h、HbA1c均有明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，兩組間比較，各項(xiàng)指標(biāo)治療組比對照組降低更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組BMI均有不同程度降低，與治療前比較治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組降低不明顯(P>0.05)，兩組間比較，治療組降低更明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血脂改善療效比較

表2 治療組與對照組治療前后血糖比較±s)

與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 兩組治療前后血脂比較 治療后12周時與治療前相比兩組TG、TC、HDL-C、LDL-C均有明顯改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組間TC比較，治療組降低較少，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組間TG比較，治療組降低更多，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組間HDL-C比較，治療組升高明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組間 LDL-C比較，治療組降低較少，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 治療組與對照組治療前后血脂比較±s) mmol/L

與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 藥物安全性分析及并發(fā)癥 治療組中，口干2例，食欲減退3例，輕度腹瀉1例，均可耐受，1例(2.04%)服藥2周內(nèi)出現(xiàn)AST一過性升高，未超過正常值1倍，保肝治療后降至正常，堅(jiān)持完成治療。對照組中，皮膚瘙癢4例，胃腸不適5例，均能耐受，4例(6.15%)患者服藥2周內(nèi)出現(xiàn)惡心伴轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，AST、ALT均高于正常值4倍以上，停藥、保肝治療2周后轉(zhuǎn)氨酶降至正常，放棄治療；兩組均無橫紋肌溶解、肌肉功能失調(diào)等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

3 討論

T2DM常合并大血管病變，約80%的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥，其中75%死于冠心病，糖尿病患者首次患心肌梗死后約40%在年內(nèi)死亡[6]。高脂血癥最主要的危害是動脈粥樣硬化(AS)，其同時是腦卒中、冠心病、心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管事件的獨(dú)立危險因素[7]。超過50%的T2DM患者并發(fā)高脂血癥，其是糖尿病大血管病變的重要危險因子。英國T2DM前瞻性研究(UKPDS)證實(shí)，LDL-C是糖尿病患者最強(qiáng)的冠心病危險預(yù)測因子，降低LDL-C可減少發(fā)生冠心病的危險[8]。T2DM患者脂代謝紊亂與胰島素分泌不足和胰島素抵抗有關(guān)，依賴于胰島素作用的脂蛋白酯酶活性降低，導(dǎo)致水解TG能力下降，同時受TG調(diào)控的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性升高，使VLDL-C向HDL-C傳遞的TG增多，在高TG血癥的影響下，小而密的LDL-C和氧化型LDL-C比例增加，載脂蛋白水平升高和HDL-C降低，影響膽固醇從外周組織向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，使其在血管壁沉積，產(chǎn)生動脈粥樣硬化[9]。由此可見，T2DM伴血脂異常主要表現(xiàn)為TG、LDL-C升高，HDL-C降低[8]。此外，高TG血癥和高LDL-C所致的脂毒性可加重胰島素抵抗，并引起葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙，導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，從而加速T2DM的進(jìn)展[10]。因此，在降糖的同時如何有效地控制血脂，阻斷二者互為因果、相互促進(jìn)的惡性循環(huán)，預(yù)防心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生是治療T2DM的重點(diǎn)。

他汀類是目前治療T2DM脂代謝紊亂的首選藥物，通過對HMG-CoA的抑制和上調(diào)LDL-C受體，主要降低TC和LDL-C，同時可降低TG和升高HDL-C，有改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，抗血小板聚集和穩(wěn)定斑塊等作用，可明顯降低T2DM患者心血管事件的發(fā)生率，但長期服用可發(fā)生肌痛及橫紋肌溶解等嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)，特別是對于老年患者大劑量使用或與貝特類藥物聯(lián)用的時候[8，9，11]。荷丹片為純中藥調(diào)脂藥，主要由荷葉、丹參、山楂、決明子、番瀉葉、補(bǔ)骨脂等組成，有化痰降濁、活血化瘀、溫補(bǔ)肝腎、理氣消食和潤腸通便的功效，已證實(shí)具有良好的調(diào)脂降脂，促進(jìn)胃腸動力，減少動脈斑塊形成的作用[12]。中醫(yī)認(rèn)為T2DM伴高脂血癥是“消渴”的兼證，痰瘀互結(jié)是基本病機(jī)，消渴日久，氣陰雙虛，痰毒瘀毒蓄積，阻滯血脈，肝失疏泄?；钛觥⒄{(diào)脂護(hù)肝是治療T2DM脂代謝紊亂的重要方法[12]。故本研究嘗試在降糖的基礎(chǔ)上加用荷丹片，力圖探尋一種長期有效治療T2DM伴高脂血癥的方法。

從本研究結(jié)果來看，在服用二甲雙胍和阿卡波糖等基礎(chǔ)降糖藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用荷丹片后，餐前、餐后血糖、糖化血紅蛋白含量及BMI均明顯低于對照組，這可能與荷丹片可明顯降低體重指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，從而有效改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，達(dá)到降低血糖的作用有關(guān)，同時說明荷丹片與降糖藥有較好的藥物協(xié)同作用。藥理研究也表明，荷丹片降糖作用優(yōu)于瑞舒伐他汀等其他降脂藥物[14]。在控制血脂方面，兩種藥物總體降脂效果基本相當(dāng)，均能有效降低TC、LDL-C，荷丹片的降低程度不如瑞舒伐他汀鈣，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；荷丹片降低TG和升高HDL-C效果優(yōu)于瑞舒伐他汀鈣，這一結(jié)果與相關(guān)文獻(xiàn)報道的結(jié)果相仿[15]，這可能與荷丹片中的荷葉堿能促進(jìn)脂肪分解，提高卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性；山楂可抑制膽固醇合成并能增加胃蛋白酶和脂肪酶的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪的分解；丹參素和丹參酮可通過抑制外源性TC吸收，改善肝臟對脂蛋白代謝等作用有關(guān)，從而起到降低減輕體質(zhì)量，降低TG、TC、LDL-C和提高HDL-C的作用[13]，特別要注意到其降低LDL-C的效果與瑞舒伐他汀相當(dāng)，而降低TG作用優(yōu)于瑞舒伐他汀，似乎更加適合T2DM伴高脂血癥患者的治療。對于中老年患者而言，藥物安全性尤為重要，從研究結(jié)果來看，兩種藥物雖均未產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，但瑞舒伐他汀組有4例(6.15%)出現(xiàn)明顯的藥物性肝損害，被迫放棄治療，其余患者中仍有14.75%出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，說明該藥長期服用，特別是與降糖藥物等多藥聯(lián)合應(yīng)用后對中老年患者的肝功能影響及藥物安全性值得關(guān)注。反觀荷丹組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于瑞舒伐他汀組，特別是文獻(xiàn)報道荷丹片與阿卡波糖合用后，可明顯降低阿卡波糖的胃腸道副作用，提高患者耐受性[16]，這體現(xiàn)了中藥整體調(diào)理、溫和安全的特點(diǎn)，但本研究中有2.04%患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，應(yīng)加以重視，劉亭等[17]報道過荷丹片致嚴(yán)重肝損害的個案報道，可能與荷丹片中含有番瀉葉、補(bǔ)骨脂、丹參及個體代謝差異有關(guān)，因此臨床應(yīng)用中注意詢問肝病史并監(jiān)測肝功能，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時應(yīng)立即停藥。本研究由于觀察時間相對較短且病例年齡相對較大，可能對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生誤差，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。此方案是否可作為中青年T2DM患者預(yù)防脂代謝紊亂的藥物方案，將在今后開展的前瞻性對照研究中加以證實(shí)。

綜上所述，在降糖治療的同時應(yīng)用荷丹片治療T2DM伴高脂血癥效果確切，且安全性良好。

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2015-06-25

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1006-5687(2015)04-0040-04