楊鐵君　陳永鳳

1　天津市和平區(qū)南營門街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心　300000；　2　天津市天津醫(yī)院

他汀類藥物的臨床合理應(yīng)用

楊鐵君1陳永鳳2

1天津市和平區(qū)南營門街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心300000；2天津市天津醫(yī)院

摘要他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑，適合于大多數(shù)類型的高膽固醇血癥或血清甘油三酯輕度升高后混合型高血脂者，是臨床上治療高膽固醇血癥的首選。臨床研究表明大多數(shù)病人對他汀類藥物的耐受性較好，不良反應(yīng)較輕。為了提高血脂治療的達(dá)標(biāo)率，選用降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑。通過個體化選擇，可以讓更多血脂異常的病人受益。

關(guān)鍵詞他汀類藥物血脂異常聯(lián)合用藥

他汀類藥物被作為血脂異常治療的基礎(chǔ)和主線藥物，適合于大多數(shù)類型的高膽固醇血癥或血清甘油三酯輕度升高后混合型高血脂患者。但應(yīng)個體化的選擇調(diào)脂藥物，防范不良反應(yīng)的發(fā)生，這樣才能讓更多血脂異?；颊呤芤?。

1他汀類藥物的作用機(jī)制

他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑，該類藥物共同作用機(jī)制為其側(cè)鏈與膽固醇合成過程中HMG-CoA還原酶的底物HMG-CoA結(jié)構(gòu)相似，競爭性的抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成酶3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶活性，使膽固醇合成減少，刺激肝臟內(nèi)細(xì)胞膜LDL受體數(shù)量增加、密度加大，促進(jìn)肝臟攝取LDL，減少VLDL生成，抑制VLDL轉(zhuǎn)化LDL，從而使血漿LDL-C清除增加。這類藥物可使血漿TC降低25% ～35%，血漿LDL-C減少30% ～40%，但對降低血漿TG和升高血漿HDL-C的療效略差，是臨床上治療高膽固醇血癥的首選[1]。

2他汀類藥物的多效性

近一段時間臨床和實驗研究證明，他汀類藥物有抗感染作用、可明顯降低冠心病病人血漿C反應(yīng)蛋白水平，在解決冠心病預(yù)后，預(yù)防冠心病重癥發(fā)生有突出作用，與此同時他汀類藥物還可以改善血管內(nèi)皮功能，降低血小板活性，抗氧化，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，抑制血栓形成，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能，改善認(rèn)知，抗腫瘤，刺激骨形成等作用，均對疾病的治療產(chǎn)生重要的意義。人們把這些獨(dú)立于降脂藥物之外的作用稱之為他汀類藥物的多效性[2]。

3他汀類藥物的劑量

指南中強(qiáng)調(diào)降脂治療的首要目標(biāo)就是降低LDL-C，臨床研究表明使用他汀類藥物使LDL-C每降低1mmol/L，心腦血管危害大約減少23%，因此對于發(fā)病早期的病人在改善生活方式的基礎(chǔ)上，盡早應(yīng)用對治療和預(yù)后有著積極地意義。盡管常規(guī)治療劑量的他汀類藥物對大多數(shù)治療的病人都是安全的，但面對不同病人應(yīng)該完善評估它的風(fēng)險效益比，不能只是單純追求提高療效而過度提高他汀類藥物的使用劑量。

4他汀類藥物的不良反應(yīng)

大多數(shù)病人對他汀類藥物的耐受性較好，不良反應(yīng)較輕。臨床可出現(xiàn)：(1)失眠、頭痛、抑郁。(2)腹痛、腹瀉、惡心、消化不良等癥狀。(3)少數(shù)病人可以出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶，如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高。(4)他汀類藥物還可造成肌炎、肌痛、橫紋肌溶解等病癥。肌炎表現(xiàn)為肌肉癥狀、并伴CK升高；肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力、不伴肌酸激酶 (CK)升高；橫紋肌溶解表現(xiàn)為有肌肉癥狀、伴CK顯著升高和肌酐升高，這是他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚者可以危及生命。(5)極少數(shù)病人還可出現(xiàn)精神抑郁、脫發(fā)以及心臟傳導(dǎo)異常[3]。

5他汀類藥物的適應(yīng)證與禁忌證

除純合子家族性高膽固醇血癥的臨床效果不理想外，他汀類藥物適合于大多數(shù)類型的高膽固醇血癥或血清甘油三酯輕度升高后混合型高血脂者，并可當(dāng)作冠心病、急性冠脈綜合征、冠脈介入治療、缺血性腦卒中、糖尿病、糖尿病周圍血管病等疾病病人二級預(yù)防降低血漿LDL-C的首選藥物。免疫性肌病史、重度的肝、腎功能異常，對他汀類藥物過敏者禁忌使用。

6他汀類藥物的常用藥物

現(xiàn)在臨床上常用的他汀類藥物有：辛伐他汀(舒降之)、阿托伐他汀鈣(立普妥)、氟伐他汀(來適可)、普伐他汀鈉(普拉固)、瑞舒伐他汀鈣(可定)、洛伐他汀、匹伐他汀鈣等。

7他汀類藥物的聯(lián)合應(yīng)用

目前各類文獻(xiàn)均顯示，降低血漿LDL-C數(shù)值是調(diào)脂治療的關(guān)鍵點(diǎn)，他汀類藥物使血漿LDL-C水平下降到一定程度后，如果可以進(jìn)一步降低血漿LDL-C水平，可以減少殘留的心血管風(fēng)險。在臨床實踐中，混合型血脂異常病人占很大一部分比例，而單用一類調(diào)脂藥物往往不能達(dá)到滿意的臨床效果。實驗證實使用他汀類藥物的劑量增加1倍，那么LDL-C的數(shù)值僅降低6%，而不良反應(yīng)的發(fā)生率隨即提高。

為了提高血脂治療的達(dá)標(biāo)率、減少不良反應(yīng)的發(fā)生，在“中國成人血脂異常防治指南”中明確表明，不同類別的調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑，降脂藥物聯(lián)合治療方案中，多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。當(dāng)前常見的有他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用、他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用、他汀類與煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用、他汀類與中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用[4]。

7.1他汀類與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用依折麥布(ezetimibe )是一種新型的選擇性膽固醇吸收抑制藥物，該藥可以抑制小腸NPC 1L 1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，其切斷了植物固醇和膽固醇的吸收，可以使腸道膽固醇吸收降低約54%，從而阻斷了外源性的膽固醇吸收，故此依折麥布與他汀類藥物合用一方面可以減少腸道吸收膳食以及膽汁中的膽固醇，另一方面還可以減少肝臟合成膽固醇，從而在雙重途徑控制血漿膽固醇水平，有臨床研究表明，在使用他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，加用依折麥布可使LDL-C水平進(jìn)一步下降約20%。同時由于依折麥布不通過細(xì)胞色素P450代謝，因此聯(lián)合使用不影響他汀類藥物的血藥濃度，不良反應(yīng)輕微且少見。故此在臨床大劑量應(yīng)用他汀類藥物治療后仍不能達(dá)標(biāo)時，聯(lián)合應(yīng)用依折麥布是比較理想的選擇[5]。

7.2他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用心血管高風(fēng)險事件的主要血脂異常表現(xiàn)就是TG升高、HDL-C降低。貝特類藥物可以增強(qiáng)肝細(xì)胞對脂肪酸的氧化作用，進(jìn)一步分解血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，使TG水平降低。調(diào)節(jié)血脂代謝的基因表達(dá)，從而增加HDL-C合成，貝特類藥物還能抑制肝臟中VLDL合成和分泌。因此他汀類與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以達(dá)到兩者的藥效優(yōu)勢互補(bǔ)，但因為他汀類藥物與貝特類藥物均有潛在性肝腎功能損害以及肌病發(fā)生的風(fēng)險，故此聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)警惕其安全性，對合并肝腎功能不全的病人盡可能避免使用。為減少聯(lián)合應(yīng)用的副作用，可分別在每日不同的時間服藥，從而錯開兩種藥物的濃度高峰同時出現(xiàn)，以減少其毒性[6]。

7.3他汀類與煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用煙酸屬于B族維生素，是當(dāng)下升高血漿HDL-C最有效的調(diào)脂藥物之一。煙酸具有使TC和LDL-C水平降低的作用，可能與其抑制肝臟VLDL顆粒的分泌后使血漿VLDL顆粒減少有關(guān)，最終把VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化減少有關(guān)。在他汀類藥物治療使機(jī)體 LDL-C水平達(dá)標(biāo)后，對HDL-C低下的病人同時服用煙酸，可以使其HDL-C提高，與此同時降低TG水平，從而達(dá)到改善血脂譜的作用。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)煙酸可以增加他汀類藥物的生物利用度，有可能增加肌病的發(fā)生，甚則可以出現(xiàn)部分橫紋肌溶解的現(xiàn)象，因此兩種藥物聯(lián)合使用時應(yīng)該加強(qiáng)AST、ALT、CK等生化指標(biāo)的監(jiān)測。他汀類藥物聯(lián)合煙酸治療還可以起到減緩動脈粥樣硬化進(jìn)程的作用，可進(jìn)一步降低心血管死亡以及非致死性心肌梗死的發(fā)生[7]。

7.4他汀類與中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用血脂康、脂必妥的主要成分都是紅曲，而紅曲代謝產(chǎn)物中含有HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀及多種不飽和脂肪酸、氨基酸和微量元素等物質(zhì)。因此中藥制劑在起到調(diào)脂功效的同時還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制LDL氧化修飾等有益作用。

有研究表明復(fù)合制劑血脂康膠囊1.2g約含10mg洛伐他汀，脂必妥中洛伐他汀含量為0.25%，故此在聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)避免盲目大劑量使用所帶來的副作用。

目前LDL-C指標(biāo)是臨床上公認(rèn)的血脂管理首要目標(biāo)。在現(xiàn)在品種繁多的調(diào)脂藥物中，他汀類藥物被作為血脂異常治療的基礎(chǔ)和主線藥物，對于普通血脂異常病人，單一選擇藥物即可達(dá)到治療指標(biāo)，而對于某些混合性血脂異常以及合并其他疾病的病人，往往可能需要聯(lián)合應(yīng)用降脂藥物才能實現(xiàn)全面調(diào)節(jié)血脂異常的目的。通過個體化地確定合理的選用調(diào)脂藥物、防范不良反應(yīng)的發(fā)生，只有這樣才能讓更多的病人血清TC、LDL-C達(dá)到推薦水平。合理應(yīng)用他汀類藥物，讓更多血脂異常的病人受益。

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(編輯落落)

◎致作者◎

統(tǒng)計學(xué)符號的書寫

收稿日期2014-10-17

中圖分類號：R9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)07-0867-02