萊蕪市科技局專項科研立項項目(20120318)

楊逢永　吳玉成　郭立峰　陳　晨　段崇浩　李學(xué)軍

泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪市人民醫(yī)院ICU，山東省萊蕪市　271199

萬古霉素不同給藥方式對血清蛋白代謝的影響*

*萊蕪市科技局專項科研立項項目(20120318)

楊逢永吳玉成郭立峰陳晨段崇浩李學(xué)軍

泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪市人民醫(yī)院ICU，山東省萊蕪市271199

ICU患者由于病情危重及多器官損害、免疫系統(tǒng)受損、營養(yǎng)支持不足、有創(chuàng)性操作治療、呼吸機支持以及長期住院抗生素治療，容易發(fā)生多重耐藥菌(Multidrug Resistant，MDR)感染。革蘭氏陽性菌感染特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)感染更加引人注目。萬古霉素是治療MRSA感染的首選藥物，藥典記錄萬古霉素的主要副作用為腎功能損害，腎功能損害后致血清蛋白經(jīng)腎丟失引發(fā)蛋白代謝異常[1]。為減輕萬古霉素腎毒性，筆者所在科室自2013年2月以來引入PK/PD模型引導(dǎo)指導(dǎo)抗生素給藥。本研究回顧性分析開展PK/PD模型引導(dǎo)抗生素治療方案[2]之前按照常規(guī)給予萬古霉素治療52例及按照PK/PD模型引導(dǎo)給藥44例患者臨床資料，比較兩種方式對腎功能及血清蛋白代謝的影響，為萬古霉素的藥理學(xué)研究提供臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月-2013年12月我院ICU收住患者中根據(jù)癥狀、體征、肺部影像學(xué)及痰培養(yǎng)結(jié)果確診為MRSA肺炎并排除基礎(chǔ)腎病、低蛋白血癥患者共96例。男65例，女31例，中位

年齡58歲(23～72歲)。其中在我科開展PK/PD模型引導(dǎo)抗生素治療方案之前(常規(guī)給藥組)52例，2013年2月后開展PK/PD治療組患者44例(PK/PD組)。兩組患者用藥前尿微量蛋白陽性率監(jiān)測無差異，患者一般條件如年齡、性別、基礎(chǔ)肝腎功能方面也無差異。

1.2用藥方法常規(guī)給藥組按照藥品說明書給予萬古霉素抗感染：萬古霉素1g /12h靜滴，每次滴注時間不小于1h；PK/PD組：根據(jù)萬古霉素藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2α=0.36h，Vd=0.38L/kg，t1/2β=9.85h，CL=0.063L/min，以肌酐清除率計算獲得的給藥劑量作為維持治療量，維持血藥濃度達到指南推薦范圍15～20mg/L[2]。

1.3監(jiān)測指標為監(jiān)測萬古霉素對腎功能及血清蛋白代謝的影響，所有患者用藥前、后收集清潔未污染尿液10ml，離心5min,取上清液，6h內(nèi)檢測尿微量蛋白。采用免疫比濁法檢測尿β2-微球蛋白(β2-MG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、微量白蛋白(mAlb)。檢查結(jié)果超過正常值為陽性[3]。

治療前兩組患者尿蛋白陽性率監(jiān)測無統(tǒng)計學(xué)差異，比較兩種不同給藥方法后尿蛋白陽性率差異。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.5軟件包進行，率的檢驗采用卡方檢驗,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

常規(guī)給藥組β2-MG、α1-MG、TRF、mAlb陽性檢出率明顯高于PK/PD組，結(jié)果見表1。

表1　兩種給藥方式萬古霉素治療后尿蛋白

注：與PK/PD組比較，*P<0.05。

3討論

蛋白質(zhì)是生命體的物質(zhì)基礎(chǔ)，是生命體各種功能的直接執(zhí)行者，其結(jié)構(gòu)及在血液中濃度改變將導(dǎo)致生命體功能紊亂。許多藥物進入機體后能夠?qū)C體內(nèi)的蛋白質(zhì)產(chǎn)生毒性作用從而使其變性或功能喪失，也有的藥物通過腎功能損害引起或加劇蛋白經(jīng)腎丟失，從而引起蛋白代謝功能紊亂。萬古霉素是糖肽類抗生素，主要以原形從腎小球濾過，經(jīng)過近端腎小管重吸收和分泌而排泄，腎功能損害為其主要副作用。既往研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素應(yīng)用后可使腎小球基底膜損害，β2-微球蛋白(β2-MG)、α1-微球蛋白(α1-MG)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、微量白蛋白(mAlb)等微量蛋白可從損害的腎小球基底膜丟失，所以臨床將尿微量蛋白檢測作為反應(yīng)萬古霉素引起腎損害的主要標志物[3，4]。

藥代動力學(xué)研究表明萬古霉素在不同機體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程存在較大變異性。按照藥典標注用藥(1g/12h靜滴)在不同人體血藥峰濃度(Peak Concentration,Cmax)為10~40mg/L，谷濃度(Trough Concentration,Cmin)為5～20mg/L。藥物代謝過程及血藥濃度差異對腎臟功能影響亦有顯著變化。既往研究發(fā)現(xiàn)對腎功能正?；颊撸f古霉素1g/12h靜滴或0.5g/8h靜滴后尿微量蛋白β2-MG、α1-MG、TRF、mAlb陽性檢出率分別達到52.5%、42.5%、46.5%和50.0%[2，5]，同本研究的結(jié)果具有一致性。

臨床重癥患者的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究表明，由于患者存在的疾病狀態(tài)、臟器功能改變、水腫帶來的分布變化、高動力循環(huán)狀態(tài)、感染部位灌注改變以及正壓通氣和血液凈化等生命支持治療的干預(yù)，萬古霉素的藥代動力學(xué)參數(shù)較正?；颊叽嬖诟笞儺愋訹6]，因此根據(jù)個體差異監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)PK/PD模型隨時調(diào)節(jié)萬古霉素負荷劑量對維持重癥患者穩(wěn)定血藥濃度，并減輕腎損害具有重要意義。

重癥患者藥代動力學(xué)過程符合多室模型，藥代動力學(xué)參數(shù)與患者年齡及肌酐清除率呈現(xiàn)相關(guān)性，并受血漿蛋白水平影響。根據(jù)萬古霉素藥代動力學(xué)參數(shù)t1/2α=0.36h， Vd=0.38L/kg，t1/2β=9.85h，CL=0.063L/min，以肌酐清除率計算獲得的給藥劑量作為維持治療量，維持血藥濃度達到指南推薦范圍15～20mg/L[2，7]。本研究PK/PD模型以上述參數(shù)用藥治療44例，發(fā)現(xiàn)尿微球蛋白檢出率較常規(guī)用藥顯著下降，β2-MG、α1-MG、TRF、mAlb陽性檢出率分別25.0%、29.5%、27.3%和36.4%。

谷濃度有效維持是藥物療效保證的重要指標。本研究通過臨床病例收集資料表明通過PK/PD給藥模式可將萬古霉素血藥濃度保持在相對穩(wěn)定的動態(tài)變化區(qū)間內(nèi)，保證了在高代謝和高動力循環(huán)狀態(tài)危重患者中的藥物療效。尿微量蛋白檢出率的下降表明了PK/PD模式的主要優(yōu)勢，在不減弱抗感染效率的情況下降低對腎臟的損害。當然結(jié)合患者用藥前后相關(guān)血清蛋白濃度變化、尿蛋白陽性率的變化等綜合檢測對該研究具有更重要的價值，這需要更大樣本更多指標的臨床研究，以便為萬古霉素臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)研究提供依據(jù)。

參考文獻

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[2]單悌超. 重癥患者中萬古霉素臨床藥代動力學(xué)研究〔D〕.濟南：山東大學(xué)，2011.

[3]李瑾，殷少軍，李薇,等.血清抑光素C、尿微量蛋白聯(lián)合檢測在萬古霉素致早期腎損害中的應(yīng)用〔J〕.實用藥物與臨床,2012，15(5)：276-278.

[4]汪復(fù),朱德妹, 胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測〔J〕.中國感染與化療雜志, 2010，10(5):325-334.

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(編輯雅文)

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摘要目的：探討萬古霉素不同給藥方式對血清蛋白代謝的影響。方法：回顧性分析ICU既往收治MRSA感染患者96例，在我科開展PK/PD模型引導(dǎo)抗生素治療方案之前按照常規(guī)給予萬古霉素治療52例及按照PK/PD模型引導(dǎo)給藥44例，比較兩組治療后尿微量蛋白陽性率差異。結(jié)果：PK/PD治療組患者尿微量蛋白陽性率明顯低于常規(guī)給藥組。結(jié)論：PK/PD模型引導(dǎo)萬古霉素治療優(yōu)化方案可以明顯減輕患者腎損害，維持血清蛋白代謝的穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞萬古霉素血清蛋白尿微量蛋白PK/PD模型引導(dǎo)

The Influnce of Vancomycin on Serum Proteins by Two Different Administration

YANG Fengyong,WU Yucheng,GUO Lifeng,etal.DepartmentofICU,thePeople’sHospitalofLaiwuCityAffliatedTaishanMedicalCollege,ShandongProvince271199

ABSTRACTObjective:To discuss the influence of Vancomycin on serum proteins by two different administration.Methods:A total of 96 patients infected with MRSA administrated Vancomycin by two different ways,the conventional way and the PK/PD modeling guiding way.Then compare positive rate of urinary microproteins of two groups.Results:The positive rate of urinary microproteins of group conventional way was significantly higher than that of group PK/PD Modeling Guiding way.Conclusion:Application of Vancomycin by PK/PD Modeling Guidingway can significantly reduce renal damage and Maintain concentration of serum proteins stable.

KEY WORDSVancomycin,PK/PD Modeling Guiding,Serum proteins,Urinary microproteins

收稿日期2014-12-09

中圖分類號：R978

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)07-0844-02