張　金， 劉　佳， 馬養(yǎng)民， 任德成， 李　姣， 付方輝

(陜西科技大學 化學與化工學院 教育部輕化工助劑化學與技術(shù)重點實驗室， 陜西 西安　710021)

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3-酰胺基喹唑啉酮類化合物合成與環(huán)氧合酶-2分子對接抗炎活性預(yù)測研究

張金， 劉佳， 馬養(yǎng)民， 任德成， 李姣， 付方輝

(陜西科技大學 化學與化工學院 教育部輕化工助劑化學與技術(shù)重點實驗室， 陜西 西安710021)

摘要：采用以納米氧化銅為催化劑，乙醇為溶劑，靛紅酸酐、酰肼、芳香醛為底物，80 ℃條件下一鍋法合成得到了一系列3-酰胺基喹唑啉酮類化合物，產(chǎn)物通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外等手段進行結(jié)構(gòu)表征.利用Autodock 4.0分子對接軟件對得到的系列化合物進行分子對接模擬.結(jié)果顯示其對參與生物體抗炎活動的環(huán)氧合酶-2(COX-2)有潛在的抑制活性，可以作為一種潛在的抗炎藥物.

關(guān)鍵詞：3-酰胺基喹唑啉酮類化合物； 環(huán)氧合酶-2； 分子對接； 抗炎活性

Synthesis and molecular docking analysis of

0引言

環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)是參與生物體抗炎過程中兩種重要的異構(gòu)酶[1].選擇性環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑是新型非甾體(NSAIDS)抗炎藥，能避免傳統(tǒng)抗炎藥導(dǎo)致的胃潰瘍、出血等副作用，成為目前的研究熱點[2-4].以COX-2酶的選擇性抑制藥物celecoxib[5]為先導(dǎo)，近年來對以噻唑、咪唑、吡啶、嘧啶、喹唑啉酮等為中心環(huán)三環(huán)骨架類的COX-2選擇性抑制劑研究比較廣泛[6-10].其中喹唑啉酮類化合物是一種重要的含氮雜環(huán)類化合物，大約有150種從天然產(chǎn)物中分離的生物堿具有喹唑啉酮環(huán)骨架[11].

基于一些天然產(chǎn)物喹唑啉酮類化合物rutaecarpine和tryptanthrin等[12]已報道的抗炎活性，2011年，E.Manivannan等[7]設(shè)計合成一系列2,3-二芳基取代的喹唑啉酮類化合物，結(jié)果顯示2,3-二芳基喹唑啉酮是一類潛在的抗炎藥物新骨架；2014年一系列基于席夫堿取代，苯環(huán)上有不同取代基的喹唑啉酮類化合物經(jīng)研究顯示有抗炎活性，尤其是苯環(huán)上有硝基和氯原子吸電子基團取代時有更強的活性[13].K.Deepak等[14]合成一系列N雜和噻唑類取代的喹唑啉酮類化合物，研究結(jié)果顯示這類化合物是一種潛在的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物.2013年,Mieria1 I.等[15]合成出3位酰胺基取代的喹唑啉酮類化合物,并對其抗氧化能力進行研究.

本研究選取一種簡潔高效合成喹唑啉酮類化合物的方法，采用納米氧化銅作為一種高效綠色可回收的催化劑，以喹唑啉酮環(huán)為骨架，在2位和3位引入不同電性的取代基，合成系列3-酰胺基喹唑啉酮類化合物.并利用Autodock 4.0分子對接軟件[16]，將10種化合物與COX-2酶(PDB:1CX2)[17]活性位點進行對接模擬，對其活性進行預(yù)測，為下一步生物實驗進行理論鋪墊，與原有的配體SC558進行比較，探索分子結(jié)構(gòu)與活性的構(gòu)效關(guān)系，推測其抗炎作用機理，可指導(dǎo)設(shè)計新的具有抗炎活性的藥化合物.

1實驗部分

1.1　試劑和儀器

(1)試劑：納米CuO(粒徑40 nm)，北京德科島金；靛紅酸酐，薩恩化學技術(shù)有限公司；對甲氧基苯甲酰肼，北京偶合科技有限公司；3-吡啶甲酰肼，北京偶合科技有限公司；苯甲醛，天津市化學試劑二廠；對甲氧基苯甲醛，國藥集團化學試劑有限公司；間硝基苯甲醛，北京偶合科技有限公司；肉桂醛，國藥集團化學試劑有限公司；香草醛，天津市百世化工有限公司；枯茗醛，上海晶純試劑；對二甲氨基苯甲醛，阿拉丁試劑有限公司；無水乙醇，天津市河?xùn)|區(qū)紅巖試劑廠.所用試劑均為分析純.

(2)儀器：XT5型顯微熔點儀，北京市科儀電光儀器廠；VECTOR-22型傅立葉紅外光譜儀，德國布魯克Bruker公司；ADVANCE Ⅲ 400 MHz核磁共振儀，TMS內(nèi)標，德國Bruker公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮科技有限公司；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿(mào)有限公司.

1.2　3-酰胺基喹唑啉酮類化合物的合成與表征

1.2.1合成方法

稱取1.5 mmol靛紅酸酐，1.5 mmol芳香酰肼，1.6 mmol芳香醛，以3 mL的無水乙醇為溶劑，5 mol%納米氧化銅為催化劑.在80 ℃條件下反應(yīng)5 h.反應(yīng)結(jié)束后，利用柱層析(乙酸乙酯和石油醚不同梯度洗脫)對產(chǎn)物分離純化，粗品進一步重結(jié)晶得到純凈的化合物.

1.2.2表征

化合物采用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、紅外等手段進行結(jié)構(gòu)表征.

(1)2-苯基-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4a)

白色固體，熔點：204 ℃~206 ℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ8.29 (s,1H),8.00(d,J=7.7 Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),7.51(s,1H),7.39(dd,J=15.5 8.3 Hz,4H),6.96(dd,J=17.8,10.1 Hz,2H),6.78(d,J=8.7 Hz, 2H),6.69(d,J=8.1 Hz,1H),6.42(s,1H),3.81(s,3H).13C NMR (101 MHz,CDCl3)δ163.94,162.11,146.12,136.94,133.90,129.43,128.91,128.74,128.53,128.37,128.23,127.43,127.05,119.08,114.05,113.19,74.57,54.87;IR(KBr)νmax:3 296,3 066,3 007,2 965,2 930,2 838,2 047,1 907,1 652,1 580,1 510,1 385,1 294,1 176,1 109,1 030,896,837,750,603,551,485,415 cm-1.

(2)2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4b)

白色固體，熔點：193 ℃~195 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO)δ10.26(s,1H),7.70(d,J=7.8 Hz,1H),7.62(d,J=8.8 Hz,2H),7.45(d,J=8.6 Hz,2H),7.35(dd,J=11.8,4.8 Hz,1H),7.27(s,1H),6.95(t,J=9.0 Hz,4H),6.80(dd,J=16.3,8.0 Hz,2H),6.11(s,1H),3.79(s,3H),3.74(s,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.85,163.35,161.94,159.80,148.06,133.82,129.96,129.40,129.31,127.99,124.32,117.69,114.55,113.78,113.53,113.45,74.06,55.34,55.13;IR(KBr)νmax:3 301,3 009,2 837,1 609,1 503,1 459,1 392,1 316,1 289,1 258,1 174,1 111,1 027,844,754,699,626,511 cm-1.

(3)2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4c)

黃色固體，熔點：219 ℃~221 ℃;1H NMR (400 MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),8.43(s,1H),8.26(dd,J=8.2,1.6 Hz,1H),7.96(d,J=7.7 Hz,1H),7.77~7.72(m, 1H),7.69(t,J=7.9 Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.51 (s,1H),7.42~7.32(m,1H),6.96(d,J=8.9 Hz,2H),6.83(dd,J=7.7,6.0 Hz,2H),6.34(s,1H),3.79(s,3H);13C NMR (101 MHz,DMSO)δ164.96,162.76,162.10,153.17,147.53,147.39,140.62,134.80,134.18,129.88,129.29,128.01,124.02,123.97,122.69,118.15,114.66,113.64,73.51,55.35;IR(KBr)νmax:3 363,3 200,2 980,2 840,1 640,1 532,1 441,1 348,1 260,1 179,1 097,1 026,846,753,683,615,548,526 cm-1.

(4)2-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4d)

白色固體，熔點：185 ℃~186 ℃；1H NMR (400 MHz,DMSO)δ10.19 (s,1H),7.70(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.65(d,J= 8.9 Hz,2H),7.33(q,J=3.2 Hz,3H),7.16(s,1H),6.95(d,J=8.9 Hz,2H),6.82(d,J=8.1 Hz, 1H),6.77(t,J=7.5Hz,1H),6.69(d,J=8.8 Hz,2H),6.06(s,1H),3.79(s,3H),2.88(s,6H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ164.86,163.46,161.92,150.95,148.21,133.69,129.35,128.83,127.98,125.09,124.51,114.52,113.84,113.49,111.59,74.34,55.33,40.02.IR(KBr)νmax:3 276,2 998,2 829,1 641,1 506,1 254,1 176,751,599 cm-1.

(5)2-(4-異丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4e)

白色固體，熔點：196 ℃~198 ℃；1H NMR (400 MHz,DMSO)δ11.66(s,1H),10.26(s,1H),8.43(s,1H),7.92(d,J=8.8 Hz,1H),7.77~7.62(m,2H),7.60(d,J=8.9 Hz,1H),7.45(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(dd,J=13.8,6.7 Hz,2H),7.26(d,J=8.1 Hz,1H),7.07(d,J=8.8 Hz,1H),6.94(d,J=8.9 Hz,1H),6.79(dd,J=14.2,7.7 Hz,1H),3.84(s,3H),3.01~2.85(m,1H),1.23(d,J=6.9 Hz,6H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ163.14,161.95,149.37,147.94,135.67,133.83,132.13,129.35,128.01,127.06,126.77,126.09,117.63,114.52,113.77,113.48,74.25,55.40,33.34,23.64. IR(KBr)νmax:3 263,2 962,1 650,1 606,1 505,1 282,1 254,1 023,1 179,1 060,843,618 cm-1.

(6)2-苯乙烯基-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4f)

淡黃色固體，熔點：179 ℃~181 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),7.86(t,J=16.0 Hz,2H),7.68(t,J=10.5 Hz,1H),7.43(d,J=7.1 Hz,2H),7.40~7.31(m,3H),7.28(d,J=7.2 Hz,1H),7.24(d,J=10.0 Hz,1H),7.01(d,J=8.9 Hz,2H),6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.77(t,J=7.5 Hz,1H),6.71(d,J=15.8 Hz,1H),6.45(dd,J=15.8,7.7 Hz,1H),5.64(d,J=7.5 Hz,1H),3.80(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.81,162.07,147.43,135.62,133.81,133.51,129.40,128.68,128.24,127.89,126.64,125.95,124.38,117.59,115.59,114.67,113.74,113.67,73.59,55.35.IR(KBr)νmax:3 409,3 263,2 968,2 838,1 648, 1 500,1 258,1 029,837,749,685,592,481 cm-1.

(7)2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4g)

白色固體，熔點：201 ℃~202 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),7.90(d,J=8.8 Hz,1H),7.71(d,J=6.4 Hz,1H),7.61(d,J=8.9 Hz,2H),7.39~7.31(m,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J=1.9 Hz,1H),7.06(d,J =8.8 Hz,1H),6.96(d,J=8.9 Hz,2H),6.85(t,J=6.7 Hz,2H),6.79(t,J=7.1 Hz,1H),6.71(d,J=8.0 Hz,1H),6.06(s,1H),3.87~3.82(m,3H),3.81~3.77(m,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.81,163.49,161.92,148.12,147.36,133.76,129.40,129.24,128.46,127.99,125.78,124.49,121.06,117.67,115.44,114.62,113.87,113.54,111.79,74.42,55.33.IR(KBr)νmax:3 329,2 962,2 835,1 666,1 607,1 259,1 029,854,762,534 cm-1.

(8)2-苯乙烯基-3-(3-吡啶甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4h)

淡黃色固體，熔點：187 ℃~188 ℃.1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.98(d,J=1.6 Hz,1H),8.74(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),8.26(d,J=4.9 Hz,1H),8.22~8.15(m,1H),7.70(d,J=6.9 Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,5.0 Hz,1H),7.45(d,J=7.3 Hz,2H),7.40~7.33(m,3H),7.32(d,J=3.2 Hz,1H),7.29(d,J= 7.2 Hz,1H),6.85(d,J=8.1 Hz,1H),6.79(d,J=7.3 Hz,1H),6.73(s,1H),6.46(dd,J=15.8,7.8 Hz,1H),5.67(d,J=7.7 Hz,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.07,162.20,152.56,148.37,147.44,135.53,135.25,133.84,128.82,128.70,128.05,127.93,127.13,126.68,125.64,123.66,117.68,114.74,113.50,73.57.IR(KBr)νmax:3 193,2 998,2 815,1 611,1 515,1 293,1 182,982,757,691 cm-1.

(9)2-(4-(二甲基氨基)苯基-3-(3-吡啶甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4i)

淡黃色固體,熔點：193 ℃~195 ℃;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.70(s,2H),7.97(dt,J=8.0,1.9 Hz,1H),7.72(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.49(dd,J=7.9,4.9 Hz,1H),7.39~7.31(m,3H),7.27(s,1H),6.84(d,J=8.0 Hz,1H),6.79(t,J=7.5 Hz,1H),6.72(d,J=8.8 Hz,2H),6.07(s,1H),2.89(s,6H),13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.07,163.39,152.38,151.07,148.31,148.26,135.17,133.89,128.88,128.12, 128.03,124.62,123.56,119.56,117.64,114.63,113.60,111.62,74.30,40.02.IR(KBr)νmax:3 192,2 998,1 611,1 482,1 293,1 183,982,892,759,705 cm-1.

(10)2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-3-(3-吡啶甲酰胺基)-2-氫喹唑啉-4(1H)-酮(4j)

淡黃色固體，熔點：187 ℃~189 ℃.1H NMR(400 MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),9.25(s,1H),8.76~8.64(m,2H),7.95(dt,J=7.9,1.9 Hz,1H),7.73(dd,J=7.8,1.2 Hz,1H),7.49(dd,J=7.8,4.8 Hz,1H),7.36(dd,J=11.2,4.2 Hz,1H),7.32(s,1H),7.16(d,J=1.8 Hz,1H),6.91~6.84(m,2H),6.81(t,J=7.5 Hz,1H),6.75(d,J=8.0 Hz,1H),6.08(s,1H),3.76(d,J=8.5 Hz,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ164.02,163.36,152.42,148.19,148.18,147.55,147.36,135.08,133.94,128.13,128.04,123.58,121.14,117.80,114.70,113.64,111.73,74.39,55.51.IR(KBr)νmax:3 343,1 643,1 501,1 370,1 265,1 033,851,757,587 cm-1.

1.3　3-酰胺基喹唑啉酮與COX-2環(huán)氧合酶的分子對接實驗

為了說明合成得到的3-酰胺基喹唑啉酮類化合物具有潛在的抑制COX-2酶的作用，選用分子對接軟件Autodock 4.0模擬化合物對COX-2活性位點的結(jié)合作用，對接實驗中使用拉馬克遺傳算法進行計算，獲得最小結(jié)合能以及抑制常數(shù).最小結(jié)合能及抑制常數(shù)的大小可為判斷并篩選出潛在抗炎活性較好的化合物提供理論依據(jù).通過進一步分析化合物與COX-2的蛋白活性位點的氨基酸間的氫鍵作用，推測其潛在抗炎的作用機理.

2結(jié)果與討論

2.1　3-酰胺基喹唑啉酮的合成

如表1所示，在納米氧化銅催化下，乙醇作為溶劑成功合成得到了10種3-酰胺基喹唑啉酮.首先，選用對甲氧基苯甲酰肼作為氮源，與不同芳香醛反應(yīng)得到了7種相應(yīng)化合物(如表1中4a~4g所示)，產(chǎn)物產(chǎn)率較好，連有供電子基團的芳香醛對應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率比連有吸電子基團的芳香醛的產(chǎn)物產(chǎn)率高.進一步考察芳雜酰肼對反應(yīng)的影響，選用3-吡啶甲酰肼作為底物與之反應(yīng)得到了3種化合物，產(chǎn)率優(yōu)良(如表1中4h~4j所示).

表1　3-酰胺基喹唑啉酮系列化合物的合成

2.2　分子對接結(jié)果分析

對接的每個配體得到排名前十的構(gòu)象，選取最佳構(gòu)象進行具體分析如表2所示.

表2　3-酰胺基喹唑啉酮類化合物與COX-2酶分子對接結(jié)果

從表2計算結(jié)果可知，所有化合物的最小結(jié)合能絕對值均大于9 kcal/mol，抑制常數(shù)均在微摩數(shù)量級，與氨基酸殘基His90，Arg120，Leu352，Ser353等有氫鍵作用，因此，預(yù)測所有化合物均對COX-2蛋白有較好的抑制效果.

由表2可知，3號位對甲氧基苯甲酰胺基取代的化合物與3-吡啶酰胺基取代的化合物相比，其與COX-2蛋白的結(jié)合能較高.在芳環(huán)取代基上引入供電子基團會使最小結(jié)合能絕對值略有增加(如表2中4a~4f所示)，但在喹唑啉酮2號位的苯環(huán)上引入羥基時，由于化合物與蛋白質(zhì)之間疏水作用的減弱從而導(dǎo)致與蛋白質(zhì)結(jié)合能的減小(如表2中4g與4j所示)；當喹唑啉酮環(huán)的2號位被苯乙烯基取代時，化合物結(jié)合能相對較小(如表2中4f和4h所示)，由此可以預(yù)測具有雙鍵的化合物的抗炎活性較好，這與文獻[13]中的結(jié)論是一致的.

將化合物4f和4h的對接構(gòu)象與原配體SC558比較分別如圖1和圖2所示.從圖中可知，化合物4f和4h對接時的構(gòu)象與原選擇性配體SC558的三環(huán)骨架對接方式基本吻合.其中4f與氨基酸殘基His-90形成分子間氫鍵，4h與氨基酸殘基His90，Ser353，Leu352形成氫鍵.氫鍵的作用增加了分子間的親和力，增加了化合物與蛋白質(zhì)的結(jié)合能，從而預(yù)測此系列化合物的抗炎活性較好，為進一步的生物實驗進行理論支持.

圖1　化合物4f與原COX-2配體SC558比較

圖2　化合物4h與原COX-2配體SC558比較

3結(jié)論

本文采用一種簡潔高效的合成方法獲得了一系列3-酰胺基喹唑啉酮類化合物.得到的系列化合物與COX-2蛋白(PDB:1CX2)分子對接模擬結(jié)果顯示，所有化合物均具有潛在的抗炎活性，此類化合物可以作為一種潛在的抗炎藥物.尤其在3-酰胺基喹唑啉酮的2位被苯乙烯基取代時，化合物與蛋白質(zhì)間結(jié)合能最小，預(yù)測其潛在抗炎活性最好，這為進一步優(yōu)化生物實驗和分子結(jié)構(gòu)提供理論支持.

參考文獻

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3-acylaminoquinazolin-4(1H)-ones as potential

anti-inflammatory agents

ZHANG Jin, LIU Jia, MA Yang-min, REN De-cheng，

LI Jiao, FU Fang-hui

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Key Laboratory of Auxiliary Chemistry & Technology for Chemical Industry, Ministry of Education, Shaanxi University of Science & Technology, Xi′an 710021, China)

Abstract:3-Acylaminoquinazolin-4(1H)-ones were synthesised by a one-pot three components reaction of isatoic anhydride,aldehydes and hydrazides in the presence of nano-CuO in ethanol. The structures of products were characterized by1H-NMR，13C-NMR，IR spectrum. The results of molecular docking showed that all the compounds have potential anti-inflammatory inhibitory activity by Autodock 4.0.

Key words:3-acylaminoquinazolin-4(1H)-ones; cyclooxygenases-2； molecular docking; anti-inflammatory activity

作者簡介:張金(1985-)，男，黑龍江北安人，講師，博士，研究方向：反應(yīng)方法學

基金項目：陜西省科技廳自然科學基礎(chǔ)研究計劃項目(2014JQ2064)； 陜西科技大學博士科研啟動基金項目(BJ12-26)

*收稿日期:2015-09-13

中圖分類號：O626

文獻標志碼：A

*文章編號：1000-5811(2015)06-0094-05