許 婷綜述，曹仁賢審校

（南華大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南衡陽421001）

蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族與腫瘤的關(guān)系

許 婷綜述，曹仁賢審校

（南華大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南衡陽421001）

蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶； DNA修復； RNA加工，轉(zhuǎn)錄后； 翻譯； 腫瘤； 綜述

隨著對蛋白質(zhì)磷酸化的深入研究，精氨酸甲基化備受人們關(guān)注。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）催化精氨酸殘基甲基化。精氨酸是唯一含有胍基組的氨基酸，其包含5個潛在的氫鍵，有利于與生物氫鍵受體位置相互交換。精氨酸甲基化在細胞核和細胞質(zhì)中是一種常見的翻譯后修飾，2％左右的精氨酸甲基化是在小鼠肝細胞核中。其以S-腺苷-甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)精氨酸胍基的氮原子上。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶根據(jù)其理化性質(zhì)的不同，共分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4種類型[1]。Ⅰ型PRMT催化精氨酸側(cè)鏈的w-N形成單甲基（MMA）和不對稱雙甲基（aDMA）；Ⅱ型PRMT可在精氨酸側(cè)鏈的w-N形成單甲基（MMA）和對稱型雙甲基（sDMA）；Ⅲ型PRMT僅能在精氨酸側(cè)鏈的w-N形成單甲基，而Ⅳ型PRMT在精氨酸側(cè)鏈的δ-N形成單甲基[1-2]。不同類型的PRMTs為腫瘤的預防、診斷和治療提供新方法。PRMTs涉及許多細胞過程，影響著細胞生長、增殖和分化，可能與幾種不同疾病的發(fā)病機制有關(guān)，包括癌癥。因此，本文對腫瘤與PRMTs的關(guān)系作一綜述。

1 PRMTs與精氨酸甲基化

PRMTs參與精氨酸甲基化，而精氨酸甲基化是一種翻譯后修飾的方式，且PRMTs存在于生物體內(nèi)，調(diào)節(jié)許多重要的生理環(huán)節(jié)，如DNA修復、RNA加工、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導等。

1.1 DNA修復 PRMT1參與DNA修復蛋白復合物的精氨酸甲基化，并能調(diào)節(jié)該復合物的活性。用PRMT1 siRNA或甲基化抑制劑處理的細胞使DNA損害反應存在細胞缺乏停滯期，提示PRMTs在DNA損害信號途徑中發(fā)揮重要作用。細胞周期停滯是正常細胞遭受DNA損傷后的一種自我保護機制，隨后開始修復受損的DNA，若修復失敗則誘導細胞進入凋亡周期。P53結(jié)合蛋白1（53BP1）包含GAR序列，是DNA損傷的另一個重要調(diào)節(jié)者。有研究發(fā)現(xiàn)，53BP1可能是PRMT1或PRMT5的底物，其甲基化作用可能與DNA修復有關(guān)[3]。

1.2 RNA加工 PRMTs的主要催化底物是RNA結(jié)合蛋白（RBPs）。RBPs的種類很多，部分RBPs被證實通過與RNA相互作用來調(diào)節(jié)細胞功能，可特異性參與mRNA穩(wěn)定性、翻譯或其他層面的基因調(diào)控。PRMTs參與了多種RBPs的精氨酸甲基化[4]，從而調(diào)節(jié)RNA與蛋白質(zhì)之間的相互作用。因此推測PRMTs與RNA的轉(zhuǎn)錄后修飾有關(guān)。然而，精氨酸甲基化對于RNA與RBPs結(jié)合程度影響有多大仍有待鑒定。

1.3 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) 轉(zhuǎn)錄的起始和延長過程都有精氨酸甲基化的參與。PRMT1和PRMT4/CARM1甲基化修飾組蛋白產(chǎn)生的ADMA參與某些基因轉(zhuǎn)錄的激活；PRMT5催化產(chǎn)生的SDMA則抑制某些基因的表達?？梢娊M蛋白的精氨酸甲基化修飾對基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控起著非常重要的作用。此外，PRMTs還可以通過對某些轉(zhuǎn)錄共激活因子的甲基化修飾調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。

1.4 信號轉(zhuǎn)導 在多條信號途徑中，精氨酸甲基化可以作為干擾素受體、T細胞受體、細胞因子受體和神經(jīng)生長因子受體信號轉(zhuǎn)導下游的標志。信號轉(zhuǎn)導是通過改變蛋白與蛋白之間的相互作用，從而改變蛋白質(zhì)的生物學功能。精氨酸甲基化對這些相互作用起阻礙或促進作用。PRMT1能催化STAT甲基化，而JAK/STAT轉(zhuǎn)導通路是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一條通路，促進腫瘤的形成。

2 PRMT s與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)

2.1 PRMT1 PRMT1表達的改變（大多數(shù)是上調(diào)）在多種類型的腫瘤中已經(jīng)被觀察到。PRMT1是PRMTs家族中的成員之一，其90％存在哺乳動物細胞中[5]。在組蛋白甲基化中，PRMT1可甲基化組蛋白H4中的第3位精氨酸，這是轉(zhuǎn)錄激活的標志。在前列腺癌中，H4R3甲基化狀態(tài)與腫瘤的分級有關(guān)，可以用來預測前列腺癌復發(fā)的風險[6]。盡管H4R3me2a活化核染色質(zhì)狀態(tài)的基本機制尚未完全闡明，甲基精氨酸效應器分子TDRD3與轉(zhuǎn)錄激活的標志可相互作用[7]。在乳腺癌的預后評分系統(tǒng)中，TDRD3已被確定為一個候選基因，TDRD3高表達的非組蛋白的底物為PRMT1。DNA甲基化的修復通道蛋白MRE11（又名MRE11A）[8]和53BP1也可能與PRMT1和腫瘤的連接有關(guān)。在哺乳動物中 MRE11-CRAD5-NBS1復合物被稱為MRN復合物，其在DNA雙鏈斷裂的同源重組修復中起著至關(guān)重要的作用，它是通過電離輻射或在DNA復制中被誘導。MRE11的甲基化作用調(diào)節(jié)DNA雙鏈核酸外切酶的活性。同樣，53BP1參與信息傳遞及受損DNA修復的早期事件。甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是通過53BP1甲基化的阻斷作用于細胞。甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑擾亂53BP1的定位，使DNA受損。此外，PRMT1已被證明與人類端粒有關(guān)。PRMT1的低表達能夠維持端粒長度，它在DNA修復途徑和端粒致癌的發(fā)生過程中具有重要作用。

PRMT1含有多個結(jié)合變體，也定位在細胞質(zhì)中，參與信號轉(zhuǎn)導通路，雌激素受體就是其中之一。在乳腺癌中，雌激素受體的表達對疾病的預后至關(guān)重要，與此同時，基因組和非基因組雌激素受體參與乳腺癌的發(fā)病機制。PRMT1調(diào)節(jié)雌激素受體甲基化是通過SRC-P13KFAK級聯(lián)和AKT通路來協(xié)調(diào)細胞的增殖和生存。另外，有研究報道PRMT1參與了白血病的發(fā)展，表明PRMT1特定的抑制劑能夠有效治療白血病[9]。也有文獻報道，WNT信號通路參與PRMT1和腫瘤的發(fā)生發(fā)展[10]。已有文獻報道，在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和膀胱癌和白血病中可以發(fā)現(xiàn)PRMT1的過表達和異常剪接[11]。

2.2 PRMT2 PRMT2具有相對較弱的甲基化活性，但目前還鮮見PRMT2具有酶活性的文獻報道。在獨立配體中，其與大量核受體相互作用。PRMT2可以增加ERα-、PR-、AR-、PPARγ-和RARα-介導的轉(zhuǎn)錄活性。有文獻報道，在游離雄激素存在的情況下，AR和PRMT2局限于細胞質(zhì)中；而在雄激素存在的情況下，AR和PRMT2存在蛋白質(zhì)共定位和能易位到細胞核上[12]。在乳腺癌中，發(fā)現(xiàn)PRMT2存在3個接頭變體[13-14]，分別是PRMT2α、PRMT2β、PRMT2γ。在乳腺癌細胞系和人類乳腺癌樣本中，PRMT2的表達與ERα的狀態(tài)有關(guān)[10，13]。有文獻報道，腫瘤組織中PRMT2的接頭變體較正常組織的表達增強；另外，在腫瘤組織中，PRMT2的mRNA表達與ER-陽性狀態(tài)有關(guān)。PRMT2除了作為核受體的共激活因子外，也被認為是組蛋白修飾酶，它是通過β-鏈蛋白使H3R8me2α增加[15]。也有文獻報道，PRMT2與RB相互作用并調(diào)節(jié)E2F活性。PRMT2的消耗增加內(nèi)源性E2F活性，并且使細胞更早地進入S期[16]；同時，PRMT2通過阻礙IKBα核輸出[17]，促進細胞凋亡和抑制NF-кB轉(zhuǎn)錄活性。在乳腺癌中，PRMT2過表達與ERα陽性狀態(tài)有關(guān)。

2.3 PRMT3 在哺乳動物細胞中，PRMT3的主要底物是依賴鋅指結(jié)構(gòu)的RPS2。PRMT3在其N末端包含一個鋅指結(jié)構(gòu)區(qū)域，是其底物識別模塊。盡管RPS2是PRMT3的主要底物，但它不是唯一的底物。VHL腫瘤抑制蛋白能夠與PRMT3相互作用；ARF蛋白復合物的存在使P53甲基化，但是這些相互作用和甲基化作用對生物的重要性還不是很清楚。有文獻報道，在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)DAL1的下調(diào)[18-19]；DAL1腫瘤抑制蛋白與PRMT3相互作用，并且抑制其甲基化活性，而在這些腫瘤中發(fā)現(xiàn)PRMT3活性的增加，但具體機制還不清楚。在乳腺癌中，由于DAL1的缺失，可能出現(xiàn)PRMT3活性的增加。

2.4 PRMT4 PRMT4即CARM1，它是PRMTs中第一個功能上與轉(zhuǎn)錄活性有相關(guān)聯(lián)的[20]。CARM1調(diào)節(jié)許多細胞過程，包括mRNA剪接、細胞周期進程及DNA損傷反應。它通過組蛋白甲基化、轉(zhuǎn)錄因子、共調(diào)節(jié)、剪接因子和RNA聚合酶Ⅱ?qū)崿F(xiàn)這些功能。有文獻報道，在去勢難治性前列腺癌和激進的乳腺癌中，發(fā)現(xiàn)CARM1水平的提高。在依賴ERα的乳腺癌中，CARM1決定其分化和增殖。有文獻報道，在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)CARM1的過表達，同時發(fā)現(xiàn)致癌的共激活子AIB1的過表達（也被稱為NCOA3）[21]。AIB1的過表達與不良預后有關(guān)。重要的是，CARM1通過使AIB1甲基化調(diào)節(jié)其活性和穩(wěn)定性。CARM1通過AIB1來調(diào)節(jié)ERα，因此，AIB1的致瘤屬性通過抑制CARM1活性而被減弱。

CBP和P300也是通過CARM1進行精氨酸甲基化，甲基化增加CBP的HAT活性和刺激其自動乙?；?，然而P300-R2142的甲基化抑制其與GRIP1的相互作用，是DNA損傷所需的回應。CARM1甲基化活性的缺乏阻止細胞周期回應DNA損傷。CARM1介導的P300甲基化，尤其是KIX位點上的R754，在調(diào)節(jié)誘導細胞周期中是必需的，例如P21和GADD45α。CARM1也招募E2F1的啟動子作為轉(zhuǎn)錄激活因子[22]。有文獻報道，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)CARM1介導E2F1表達的上調(diào)[23]，其有助于致癌性DNA損傷和腫瘤抑制細胞凋亡。CARM1也是WNT-β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄的一個重要調(diào)節(jié)器。因此，CARM1的過表達不僅刺激大量致癌通路（FOS、E2F1、WNT-β-連環(huán)蛋白、AIB1），而且為腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移提供了一個有利的微環(huán)境。已有文獻報道，在乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌中CARM1過表達[24]。

2.5 PRMT5 PRMT5是Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，首次發(fā)現(xiàn)其生物作用是一個轉(zhuǎn)錄抑制子[25]。H3R8me2s和H4R3me2s是抑制組蛋白甲基化的關(guān)鍵標志。有文獻報道，在轉(zhuǎn)化細胞中，PRMT5低表達使細胞生長緩慢，PRMT5過表達導致細胞過度增殖[26]。PRMT5轉(zhuǎn)錄抑制的作用對于EMT起著至關(guān)重要的作用，同時在腫瘤的進展中扮演著重要角色。因為EMT，癌細胞可以更有效地侵襲和轉(zhuǎn)移。而EMT的標志是E-cadherin表達下降，E-cadherin表達有效地被抑制是通過轉(zhuǎn)錄因子SNAIL。SNAIL轉(zhuǎn)錄因子是細胞增殖過程中的重要蛋白，高水平的SNAIL預示著乳腺癌不能復發(fā)的生存率降低。AJUBA家族蛋白具有抑制SNAIL合成的作用，而AJUBA蛋白的精氨酸通過PRMT5甲基化后才能結(jié)合其靶基因E-cadherin抑制SNAIL蛋白轉(zhuǎn)錄因子合成。促進AJUBA蛋白精氨酸甲基化可能提高乳腺癌不能復發(fā)的生存率，為乳腺癌的治療提供了新思路。

在P53依賴的細胞凋亡過程中，CBP或P300通過PRMT5進行精氨酸甲基化，P300甲基化后能發(fā)揮轉(zhuǎn)移酶活性，從而抑制凋亡基因的表達；CBP甲基化后抑制ECL-1的轉(zhuǎn)錄活性，ECL-1是抑制細胞死亡的起始因子，從而抑制細胞的凋亡過程。有文獻報道，睪丸腫瘤、淋巴瘤、胃癌、白血病與這一機制有關(guān)[27]。

PRMT5能催化MBD2/NURD復合物甲基化，PRMT5負性調(diào)節(jié)MBD2/NURD復合物活性促進MCL的發(fā)生，可能為淋巴瘤治療提供一個新方向。

2.6 PRMT6 PRMT6在膀胱癌和肺癌細胞中存在過表達[25]。PRMT6是一個核蛋白，可以催化組蛋白H3的R2位點、組蛋白H4的R3位點甲基化和DNA聚合酶β。PRMT6既是一個轉(zhuǎn)錄抑制因子，也是核受體的一個共激活子。作為一個轉(zhuǎn)錄抑制因子，PRMT6抑制凝血酶敏感蛋白Ⅰ的表達（也稱為THBS1）[28]，其是血管生成和內(nèi)皮細胞遷移的有效抑制劑。此外，CDK抑制劑P21也是通過PRMT6進行轉(zhuǎn)錄抑制。有研究發(fā)現(xiàn)，因為PRMT6的缺失，鼠胚胎成纖維細胞（MEFs）快速地衰老，而這種衰老與P53、P21的釋放被抑制有關(guān)[29]。因此，在沉默P53的腫瘤細胞中，PRMT6參與其中。

2.7 PRMT7 人類PRMT7基因位于基因組的一個區(qū)域，在轉(zhuǎn)移的乳腺癌中，其存在大量畸變[30]。PRMT7在男性生殖系統(tǒng)標記的基因甲基化中具有作用。基因組中的致癌基因與PRMT7聯(lián)系影響其轉(zhuǎn)化活性。最近的研究表明，PRMT7負性調(diào)節(jié)的多個基因參與了DNA修復。敲除PRMT7的敏感細胞在拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑喜樹堿的作用下誘導細胞凋亡[31]，這種現(xiàn)象具有臨床價值。有文獻報道，在乳腺癌轉(zhuǎn)移中，PRMT7被作為候選基因[32]。

2.8 PRMT8 PRMT8是PRMTs中的一個獨特成員，主要存在于腦組織中。癌癥基因組的深入測序工作已經(jīng)顯示所有PRMTs。據(jù)報道，PRMT8具有最多的突變體[33]，在PRMT8編碼區(qū)中有15個基因突變，其中9個基因?qū)е掳被岬淖兓?。在PRMT8活性中這些突變體對于腫瘤的影響尚未被發(fā)現(xiàn)。

2.9 PRMT9 PRMT9和PRMT7一樣，包含2個S-腺苷-甲硫氨酸結(jié)合位點。此外，在PRMT9的N末端有2個肽重復序列結(jié)構(gòu)域。PRMT9調(diào)節(jié)蛋白與蛋白之間的相互作用，這種酶的生物特點尚未被發(fā)現(xiàn)。

3 小 結(jié)

最初的研究已經(jīng)將PRMTs與許多腫瘤間接的聯(lián)系在一起。在這個新的領(lǐng)域中，缺乏一些關(guān)鍵模型、試劑和基本的生物，它們將幫助研究者更深入的了解蛋白質(zhì)精氨酸甲基化在腫瘤中的作用。因此，對PRMTs的進一步研究，有助于闡述精氨酸甲基化在腫瘤發(fā)生過程中的分子機制，為腫瘤的治療提供新的方案。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.024

A

1009-5519（2015）01-0067-04

2014-09-25）

許婷（1989-），女，江西撫州人，碩士研究生，主要從事臨床研究工作；E-mail：670694901@qq.com。