馬駿，陸春偉，蔡定芳，許劍民

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床觀察

馬駿1，陸春偉1，蔡定芳1，許劍民2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032

目的：觀察健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效。方法：40例患者隨機分為2組。對照組采用FOLFOX4方案化療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加服以健脾消瘤方。觀察治療后2組患者臨床療效、臨床受益反應(yīng)及毒副反應(yīng)。結(jié)果：近期有效率觀察組45.0%，對照組35.0%，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2組中位總生存時間、1年生存率，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），臨床受益率觀察組85.0%，對照組55.0%，2組臨床受益率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組患者在血液毒性方面表現(xiàn)為骨髓的不同程度受抑，其中白細胞減少和中性粒細胞減少方面，2組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血小板減少和血紅蛋白減少方面，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在非血液毒性方面，觀察組神經(jīng)毒性和乏力均明顯低于對照組（P＜0.05），其它嘔吐、肝毒性、脫發(fā)等方面，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案是治療晚期結(jié)直腸癌的有效方法，具有延長生存期、提高患者臨床受益率及減少不良反應(yīng)的優(yōu)點。

晚期結(jié)直腸癌；健脾消瘤方；化學(xué)治療

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是一類發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。聯(lián)合化療是對確診時已達晚期和術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的主要姑息治療手段［1］。目前西醫(yī)多采用FOLFOX或FOLFIRI方案作為晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案［2］，但是存在耐藥、病情易復(fù)發(fā)及毒性反應(yīng)等弊端限制了其療效。中醫(yī)中藥具有改善生活質(zhì)量、減少的不良反應(yīng)以及不易復(fù)發(fā)等獨特優(yōu)勢，筆者對本院2009年3月-2011年3月晚期CRC患者以健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療，取得滿意的近期療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料觀察病例為本院中醫(yī)腫瘤科收治的晚期CRC患者，共40例，均為Ⅳ期結(jié)直腸癌患者。隨機分為2組。觀察組20例，男11例，女9例；平均年齡（43.02±9.61）歲。對照組20例，男7例，女13例；平均年齡（41.23±9.67）歲。2組患者年齡、性別及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)確診的Ⅳ期大腸癌患者；②18～80歲；③預(yù)計生存期≥2月；④卡氏（KPS）評分≥60分；⑤至少一個可評價病灶≥1 cm；⑥入組前1周之內(nèi)的實驗室檢查結(jié)果符合以下條件：中性粒細胞≥1.5× 109/L；血小板≥80×109/L；膽紅素≤1.5×正常值上限；血肌肝≤1.5×正常值上限；谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×正常值上限；⑦患者自愿參加，并且簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①嚴(yán)重肝腎功能障礙；②近期心肌梗塞史（3月內(nèi)）；③合并腦轉(zhuǎn)移；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有嚴(yán)重未控制的內(nèi)科疾病或急性感染者；⑥骨轉(zhuǎn)移或腹腔積液為唯一觀察指標(biāo)者；⑦其他惡性腫瘤病史。

2　研究方法

2.1對照組采用FOLFOX4方案治療，奧沙利鉑注射液85 mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液200 mg/m2，第1、2天；氟尿嘧啶注射液400 mg/m2，第1、2天；5-氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22小時，第1、2天。2周為1化療周期，至少完成4周期治療的病例進入統(tǒng)計學(xué)處理。

2.2治療組在對照組治療基礎(chǔ)上另加服健脾消瘤方中藥湯劑（組方：黃芪、白術(shù)各25 g，茯苓、薏苡仁各15 g，淫羊藿、黨參、女貞子、黃精、山茱萸、郁金、八月札、土茯苓、野葡萄藤、菝藄、藤梨根各10 g，守宮6 g，蜈蚣3 g等，本院中藥房提供），每天1劑，每次100 mL，飯后溫服，每天2次。

2組均以2月為1療程，服藥期間停用影響本藥療效評價的其他藥物。觀察治療前和治療后2組患者的療效、臨床受益反應(yīng)以及毒副反應(yīng)情況。

3　療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

3.1臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床療效：按RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）部分緩解（PR）穩(wěn)定（SD）進展（PD）以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。通過患者健康狀況（KPS評分法），疼痛（VAS評分）和體重3方面進行綜合評價，其中鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，疼痛強度減輕≥50%，體力狀況改善≥20%且持續(xù)4周以上為有臨床受益反應(yīng)。按照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）2.0版將患者不良反應(yīng)評價分為0～IV五度，上述指標(biāo)評估均由同一組醫(yī)生進行評估完成。

3.2統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s）表示，采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

4　結(jié)果

4.12組臨床效果比較見表1。近期有效率分別為觀察組45.0%，對照組35.0%，2組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2組中位總生存時間、1年生存率分別比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），臨床受益率觀察組85.0%，對照組55.0%，2組臨床受益率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

4.22組患者毒副反應(yīng)比較見表2。2組患者在血液毒性方面表現(xiàn)為骨髓的不同程度受抑，其中白細胞減少和中性粒細胞減少方面，2組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血小板減少和血紅蛋白減少方面，2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；在非血液毒性方面，觀察組神經(jīng)毒性和乏力均低于對照組（P＜0.05），其它嘔吐、肝毒性、脫發(fā)等方面，2組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5　討論

CRC發(fā)病率逐年上升，該類疾病導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。雖然外科治療結(jié)直腸癌取得了較大進展，但其患者的5年生存率仍在50%左右［3］，在整個病程中，大約有40% ～50%的手術(shù)患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，對于這部分患者，姑息化療是主要的化療手段。20世紀(jì)90年代以后，隨著奧沙利鉑和伊力替康的出現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX方案和FOLFIRI方案將晚期結(jié)直腸癌癥的客觀有效率提高到40%左右，中位期生存期20月左右，成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［4］。據(jù)文獻報道FOLFOX4化療方案治療晚期大腸癌的近期有效率為34% ～67%［5］。本研究對照組晚期結(jié)直腸癌患者采用單純FOLFOX4方案化療的近期有效率與文獻報道基本一致。近年來分子靶向治療晚期結(jié)直腸癌逐漸成為國際熱點，但價格昂貴極大限制了其應(yīng)用，同時晚期CRC對化療藥物的療效有限，因此對此病尚需探索新的有效治療方法［6］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，應(yīng)以西醫(yī)學(xué)“病”為主線，強調(diào)治療疾病的整體思路，以中醫(yī)學(xué)“證”為綱要，強調(diào)辨證施治。本病屬于中醫(yī)學(xué)腸覃、積聚、臟毒、鎖肛痔等范疇，該病由于正氣虧虛或者飲食不節(jié)尤其是長期嗜食辛辣肥甘厚味導(dǎo)致脾失健運、氣機不暢，以致濕熱蘊結(jié)、邪毒積滯、下注大腸凝集成結(jié)所致。正如《內(nèi)經(jīng)》中的闡述為：“積之成者，正氣不足，而后邪氣聚之”。

本病辨證多為正氣虧虛、瘀毒積滯。其中正氣虧虛是發(fā)病之本，而瘀毒積滯是該病之標(biāo)，因此針對病機當(dāng)以益氣健脾、解毒消瘤為主要治療大法。脾氣健旺則水谷運化方能正常，從而正氣得以恢復(fù)。健脾消瘤方由黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、淫羊藿、女貞子、黃精、山茱萸、郁金、八月、野葡萄藤、菝藄、藤梨根、守宮、蜈蚣等組成。該方以黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓健脾益氣，山茱萸、淫羊藿、女貞子、黃精扶正補虛直中病機之本；郁金、八月札行氣，又配野葡萄藤、菝藄、藤梨根、天龍、蜈蚣活血祛瘀消瘤散結(jié)。全方以整體布局且兼治標(biāo)本，共奏扶正化瘀解毒散結(jié)之功效，正切大腸癌的病因病機而治之?？紤]單用中藥作用較弱故配合應(yīng)用FOLFOX4化療方案治療，同時中藥方劑選用天然藥物，不良反應(yīng)少且能獲得較好的臨床療效［7］，在減輕患者癥狀和縮短病程同時更能切中病機治病求源從而改善生存的可能。

對于晚期結(jié)直腸癌癥，本研究的結(jié)果表明，兩種治療方法均可獲得明顯的臨床效果，同時以健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療組與單純FOLFOX4方案治療的對照組比較，二者在短期臨床療效上一致；但是對延長中位生存期及1年生存率方面，治療組優(yōu)于對照組；從臨床受益率來看治療組對改善患者食欲、體力及增加體重方面均優(yōu)于對照組，這可能與健脾解毒中藥能明顯改善腸癌患者的脾虛證候有關(guān)［8］，同時觀察組的毒副反應(yīng)特別在減少白細胞下降、減輕外周神經(jīng)毒性和乏力等方面明顯少于對照組。健脾消瘤方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌較單純FOLFOX4方案治療具有延長中位生存期及1年生存率、更高的臨床受益率及毒副反應(yīng)低等優(yōu)勢。但是考慮到本研究的病例數(shù)有限，臨床治療觀察時間短，因此還需要大樣本、多指標(biāo)地進行臨床試驗研究來明確健脾消瘤方的作用機理。

［1］Grothey A，Deschler B，Kroening H.Phase III study of bolus 5-fluorouracil（5-FU）/folinic acid（FA）（Mayo）vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion/FA+oxaliplatin （FUFOX）in advanced colorectal cancer（abstract）［J］. ProceedingsoftheAmericanSocietyofClinical Oncology，2002，21：129.

［2］潘宏銘，金偉.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的藥物治療和射頻消融治療的進展［J］.中國癌癥雜志，2006，16（10）：81-82.

［3］潘海霞，任剛，胡洪林，等.FOLFOX4方案治療晚期大腸癌近期療效分析［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2008，5（6）：65-67.

［4］張葆春.得力生注射液聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期消化道腫瘤臨床觀察［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2009，22（5）：442-443.

［5］孫燕，管忠震，金懋林，等.奧沙利鉑單藥或與氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸聯(lián)合應(yīng)用治療晚期大腸癌Ⅱ期臨床試用報告［J］.癌癥，1999，18（3）：237-2491.

［6］史勤，劉靜.健脾益氣法應(yīng)用于大腸癌的臨床研究進展［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37（6）：1179-1181.

［7］李柳寧，劉麗榮，潘宗奇，等.健脾補腎祛瘀解毒法聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（5）：772-773.

［8］吳國琳，余國友，李劍平，等.扶脾益胃方治療大腸癌術(shù)后化療患者的近期療效及其對免疫功能的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35（6）：782-785.

（責(zé)任編輯：馬力）

R735.3+7

A

0256-7415（2015）03-0208-03

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.101

2014-05-24

2008復(fù)旦青年基金項目（30973416）

馬駿（1969-），男，主治醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療。