李海昌，曹艷君

清華大學(xué)玉泉醫(yī)院泌尿外科，北京 100049

不同劑量卡介苗膀胱灌注聯(lián)合中藥治療淺表性膀胱腫瘤術(shù)后臨床觀(guān)察

李海昌，曹艷君

清華大學(xué)玉泉醫(yī)院泌尿外科，北京 100049

目的：觀(guān)察不同劑量卡介苗膀胱灌注聯(lián)合中藥治療淺表性膀胱腫瘤術(shù)后患者的復(fù)發(fā)與不良反應(yīng)情況。方法：將198例淺表性膀胱腫瘤術(shù)后患者按卡介苗灌注劑量分為3組，分別接受120 mg、60 mg和30 mg 3種不同劑量的卡介苗膀胱灌注，隨訪(fǎng)6～24月，選取臨床和隨訪(fǎng)資料完整的病例，觀(guān)察腫瘤復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：60 mg組患者的膀胱灌注不良反應(yīng)較120 mg組輕（P＜0.05），腫瘤復(fù)發(fā)率低于30 mg組（P＜0.05）。結(jié)論：卡介苗灌注劑量為60 mg時(shí)不良反應(yīng)更輕，腫瘤復(fù)發(fā)率更低。

膀胱癌；卡介苗（BCG）；膀胱灌注；益腎化瘀；扶正抗癌

膀胱腫瘤是泌尿外科常見(jiàn)的疾病，絕大部分為惡性腫瘤，手術(shù)治療是其首選的治療方式，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率一直以來(lái)是令臨床醫(yī)師棘手的問(wèn)題?？ń槊纾˙CG）目前已廣泛用于預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)并取得了滿(mǎn)意的臨床療效，但是BCG膀胱灌注存在量-效與副反應(yīng)問(wèn)題，如何在兩者之間找到最佳的平衡點(diǎn)具有重要的臨床意義，本院采用不同劑量BCG對(duì)198例膀胱腫瘤術(shù)后患者行灌注治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

選取2005年6月—2011年11月在本院治療的198例臨床資料完整的淺表性膀胱腫瘤患者為研究對(duì)象，本組患者手術(shù)治療的方式主要有經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)和膀胱部分切除術(shù)，均經(jīng)術(shù)后病理檢查提示膀胱移行細(xì)胞癌，術(shù)后均接受BCG膀胱灌注治療。按BCG灌注劑量不同分為120 mg、60 mg和30 mg 3組。患者在接受BCG膀胱灌注前均被告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，依自愿原則進(jìn)行，隨訪(fǎng)6～24月。3組患者均未合并明顯的基礎(chǔ)性疾病，性別、年齡、腫瘤分級(jí)和分期等情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2　治療方法

本組所有患者于術(shù)后1周開(kāi)始口服益腎化瘀、扶正抗癌中藥，連續(xù)服用1年?；痉浇M成：半枝蓮、蛇莓、白花蛇舌草、龍葵、白英各30 g，炙黃芪20 g，黃柏、知母、白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、枸杞子各10 g。伴血尿者可加大薊、小薊、旱蓮草；少腹疼痛者可加川楝子、延胡索；合并尿路感染者可加蒲公英、車(chē)前草，每天1劑，水煎分3次服用。BCG（規(guī)格：每支60 mg，細(xì)菌數(shù)：878萬(wàn)個(gè)/mg，溫度：4e）溶于50 mL 0.9%NaCl注射液中，行膀胱灌注，保留2 h，采用不同的體位（仰、俯、左和右側(cè)臥位）約30 min。本組所有患者膀胱灌注在術(shù)后1周開(kāi)始，每周1次，共8次，第9周開(kāi)始改為每月1次，持續(xù)1年后改為2月1次。

3　觀(guān)察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1觀(guān)察指標(biāo)每次灌注前行血常規(guī)、尿常規(guī)檢查，每3月復(fù)查肝腎功能。觀(guān)察每次灌注后的全身及局部反應(yīng)。第1年內(nèi)每3月、第2年后每6月行膀胱檢查1次。隨訪(fǎng)2年，觀(guān)察術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)情況及灌注的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的判定：系統(tǒng)性BCG反應(yīng)：排除其他原因后，持續(xù)12 h體溫＞39.5℃，持續(xù)48 h體溫＞38.5℃，合并肺炎、肝炎和其他器官功能衰竭（包括循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血）其中之一者；變態(tài)反應(yīng)：關(guān)節(jié)或局部皮膚出現(xiàn)皮疹；非細(xì)菌性膀胱炎：尿頻、尿痛、排尿困難。

3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料比較采用方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

4　治療結(jié)果

4.13組患者不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤復(fù)發(fā)率比較見(jiàn)表2。120 mg組和60 mg組不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤復(fù)發(fā)率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但復(fù)發(fā)率均明顯低于30 mg組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4.23組不良反應(yīng)情況比較見(jiàn)表3。120 mg組3項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均高于60 mg組和30 mg組（P＜0.05）。120 mg組患者中有2例出現(xiàn)系統(tǒng)性BCG反應(yīng)，60 mg組中有1例患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。30 mg組中無(wú)系統(tǒng)性BCG反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。

5　討論

中醫(yī)藥在腫瘤治療中具有重要地位，劉嘉湘教授［1］提出了扶正治癌法，認(rèn)為腫瘤是一種全身性疾病，全身屬于虛，局部屬于實(shí)，為本虛標(biāo)實(shí)之病。人體正氣虧虛，六淫邪毒易于侵入，以致出現(xiàn)功能失調(diào)，氣滯、血瘀、痰凝、毒聚等一系列病理變化作用日久形成腫瘤。因此，正虛是腫瘤發(fā)生的根本原因，也是疾病發(fā)展和病機(jī)演變的關(guān)鍵所在。益腎化瘀、扶正抗癌中藥是依據(jù)八綱、氣血、臟腑等辨證，采用益氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽(yáng)等方法治療腫瘤；同時(shí)注重先天之本和后天之本——脾腎兩臟。益腎化瘀、扶正抗癌的方劑中，黃柏善清相火、退虛熱，為實(shí)熱、虛熱兩清之品；知母具有清熱瀉火，生津潤(rùn)燥的作用；當(dāng)歸補(bǔ)養(yǎng)氣血，用于身體虛弱，氣血兩虧；炙黃芪補(bǔ)氣生血，能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，它的獨(dú)特療效在于能補(bǔ)血，炙黃芪與IL-2/LAK抗腫瘤作用相似，并對(duì)IL-2/LAK有抗腫瘤效應(yīng)并有明顯的增強(qiáng)作用；白術(shù)健脾燥濕利水，能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，其抗腫瘤作用與它對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)；枸杞子具有滋補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血、明目消翳、潤(rùn)肺止咳的功效，其可抑制癌細(xì)胞DNA合成，干擾細(xì)胞分裂，使癌細(xì)胞增殖能力下降；還可改變癌細(xì)胞線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞氧化，產(chǎn)生能量減少，影響癌細(xì)胞DNA復(fù)制與蛋白質(zhì)的合成；龍葵、白花蛇舌草清熱解毒，利濕通淋，可提高體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞的活性；而蛇莓、白英、半枝蓮具有清熱解毒、活血祛瘀、消腫止痛等作用；延胡索有活血、利氣、止痛、通小便四大功效，其“能行血中氣滯，氣中血滯，故專(zhuān)治一身上下諸痛”，延胡索中的延胡索乙素為鎮(zhèn)痛的主要有效成分，其鎮(zhèn)痛作用較嗎啡弱但優(yōu)于復(fù)方阿司匹林，對(duì)鈍痛的作用優(yōu)于銳痛，與嗎啡等麻醉性鎮(zhèn)痛藥相比副作用少而安全，沒(méi)有成癮性。鎮(zhèn)痛時(shí)對(duì)呼吸沒(méi)有明顯抑制，也無(wú)便秘等副作用。車(chē)前草為利水滲濕中藥，對(duì)多種致病菌如金黃色葡萄球菌、宋內(nèi)氏痢疾桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌及傷寒桿菌均有不同程度的抑制作用。

近年來(lái)隨著膀胱灌注化療藥物的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)膀胱癌的死亡率降低，導(dǎo)致術(shù)后往往忽略了配合中藥治療，但臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)運(yùn)用中醫(yī)中藥可明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善膀胱刺激癥狀和減輕化療藥物的毒副作用，雖然中醫(yī)藥與BCG聯(lián)合膀胱灌注能在一定程度上減輕BCG灌注化療的毒副反應(yīng)，但是其劑量仍占據(jù)主導(dǎo)地位。研究表明，隨著B(niǎo)CG劑量的增加，其療效和不良反應(yīng)均增加，劑量越大不良反應(yīng)越明顯［2］。因此如何選用最佳劑量，在保證療效的前提下最大限度地減輕不良反應(yīng)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的BCG劑量從0.5～300 mg不等，同時(shí)由于各家采用的菌系、菌株的毒力、活菌濃度各不相同，給相互比較造成了困難。目前Morales制定的灌注方案“BCG 120 mg加生理鹽水40 mL膀胱灌注保留2 h，每周1次，連續(xù)6次為誘導(dǎo)期”為國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可，并取得了滿(mǎn)意的臨床療效。BCG的最佳劑量與所用的菌株、患者的免疫狀態(tài)、OT試驗(yàn)結(jié)果、距上次BCG治療時(shí)間等因素有關(guān)，主張當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)再調(diào)整劑量［3］。BCG劑量太小會(huì)影響抗腫瘤作用，盲目加大劑量可導(dǎo)致免疫抑制從而降低療效并增加毒副作用。本研究進(jìn)行膀胱灌注時(shí)采用不同劑量的BCG，結(jié)果表明60 mg BCG灌注組非細(xì)菌性膀胱炎、系統(tǒng)性BCG反應(yīng)、血尿和低熱等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于120 mg組，但2組腫瘤復(fù)發(fā)率卻相當(dāng)。30 mg BCG膀胱灌注組雖然不良反應(yīng)的發(fā)生率低于60 mg組和120 mg組，但腫瘤復(fù)發(fā)率卻高于另外2組。由此可見(jiàn)，60 mg組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于120 mg組，但是抗腫瘤作用明顯強(qiáng)于30 mg組。

綜上所述，淺表性膀胱腫瘤患者在手術(shù)基礎(chǔ)上采用60 mg BCG膀胱灌注結(jié)合口服益腎化瘀、扶正抗癌中藥，不僅可以發(fā)揮中醫(yī)的特長(zhǎng)，而且對(duì)西醫(yī)的治療起到輔助作用，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］劉嘉湘.陰陽(yáng)平衡與扶正治癌理論在癌癥治療中的應(yīng)用［J］.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，24（1）：1-2.

［2］任黎剛，汪朔，傅素珍，等.卡介苗膀胱灌注對(duì)膀胱癌患者血、尿內(nèi)毒素水平的影響［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2005，10（2）：77-79.

［3］ Lamm DL.BCG in transitional cell carcinoma-schedulesofapplication，resultsandlimitations［M］//In：KurthKH，MickischGH，SchroderFH.eds.Renal，bladder，prostate and testicular cancer：an update：the proceedings of the?th congress on progress and controversiesinoncological urology.NewYork： The Parthenon Publishing Group，2001：257-264.

（責(zé)任編輯：劉淑婷，吳凌）

R737.14

A

0256-7415（2015）03-0206-03

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.100

2014-10-25

李海昌（1973-），男，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。