余文潔 綜述，鐘 玲 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 400010)

尿毒癥患者消化道病變機(jī)制研究進(jìn)展

余文潔 綜述，鐘 玲△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 400010)

尿毒癥；腸道菌群；腦-腸-微生物軸

近年來(lái)隨著腎臟替代治療技術(shù)的發(fā)展，尿毒癥患者的生存率有了明顯提高。但這類人群常合并有心力衰竭、難治性高血壓、貧血、骨代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、皮膚瘙癢、消化道病變、心理障礙等多個(gè)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前就尿毒癥患者消化道病變的研究越來(lái)越多，其中與腸道菌群、腦腸軸及下丘腦-垂體-腎上腺軸之間的關(guān)系備受重視，本文就尿毒癥患者胃腸道病變機(jī)制綜述如下。

1 尿毒癥患者消化道病變的臨床表現(xiàn)

消化道癥狀是尿毒癥患者最常見、最早、最突出的臨床表現(xiàn)，形式多樣，如食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛、便秘、嘔血、黑便等。Urganci等[1]對(duì)19例長(zhǎng)期腹膜透析患者進(jìn)行電子胃十二指腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下存在消化道病變的占73.6%，其中出血性胃炎31.5%，出血性胃十二指腸炎26.3%，結(jié)節(jié)性胃炎10.5%，息肉10.5%。Hosoe等[2]對(duì)56例尿毒癥患者進(jìn)行膠囊內(nèi)鏡檢查，發(fā)現(xiàn)胃腸道病變的發(fā)生率為64.8%，其中胃黏膜損傷60.0%，血管病變29.0%，二者同時(shí)存在的占11.0%，提示這類患者普遍存在胃腸道病變。

2 尿毒癥患者消化道病變的發(fā)生機(jī)制

尿毒癥患者消化道病變的機(jī)制復(fù)雜。其主要機(jī)制有：(1) 高濃度毒素作用。尿毒癥患者體內(nèi)尿素等毒素排除障礙，使腸道屏障緊密連接受損，屏障功能下降導(dǎo)致出血、糜爛；Vaziri 等[3]將健康人結(jié)腸細(xì)胞放在含有尿毒癥患者透析前血漿的培養(yǎng)基中，發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組其跨細(xì)胞電阻明顯下降，緊密連接蛋白分解增多。Vaziri等[4]進(jìn)一步對(duì)尿毒癥小鼠胃腸道活檢并行蛋白質(zhì)印跡，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠較對(duì)照組腸道緊密連接的關(guān)鍵蛋白明顯減少，其原因推測(cè)為尿毒癥小鼠胃腸道內(nèi)淤積的尿素及其副產(chǎn)物，在腸道細(xì)菌尿素酶的分解下，產(chǎn)生氫氧化銨(NH4OH)，而后者可以分解腸道上皮細(xì)胞之間緊密連接的主要組成蛋白，導(dǎo)致腸道屏障功能失調(diào)。予口服木炭吸附劑后尿毒癥小鼠上皮緊密連接數(shù)量有恢復(fù)，這間接說(shuō)明了毒素對(duì)胃腸道的影響。(2)局部血供障礙。尿毒癥患者常合并有動(dòng)脈硬化[5]及貧血，均會(huì)影響胃黏膜局部的血液供應(yīng)，導(dǎo)致其屏障功能下降。(3)胃腸動(dòng)力異常。Furgala等[6]通過(guò)檢測(cè)尿毒癥患者胃肌電活動(dòng)，證明該類人群胃動(dòng)力障礙。因此不能及時(shí)清除胃腸道內(nèi)殘?jiān)?、病原微生物、毒素等從而影響胃腸道功能。(4)胃泌素異常。腎衰竭導(dǎo)致對(duì)胃泌素的降解減少，同時(shí)血氨增加中和胃酸促進(jìn)胃泌素的分泌[7]；另外由于鈣磷代謝紊亂繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)[8]，協(xié)同引起胃泌素水平升高。而高胃泌素刺激胃黏膜壁細(xì)胞，增加胃酸的分泌，從而引起胃黏膜的糜爛、出血。(5)腸道菌群失調(diào)。使其失去正常菌群的保護(hù)作用，并可能出現(xiàn)定植菌的大量繁殖，導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力異常、腸道屏障功能下降、局部炎癥甚至全身炎性反應(yīng)。

3 尿毒癥患者腸道菌群失調(diào)

正常腸道菌群對(duì)人體是有益的，某些因素如抗菌藥物使用、飲食結(jié)構(gòu)改變、精神壓力等均可引起腸道內(nèi)菌群的改變，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)椴±斫M合，對(duì)人體產(chǎn)生危害。有研究表明，慢性腎衰竭患者存在腸道菌群失調(diào)，需氧菌過(guò)度生長(zhǎng)，打破腸道正常菌群組合。Vaziri等[9]研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者腸道內(nèi)腸桿菌科、鹽單胞菌科、假單胞菌科等均較健康對(duì)照組增加。

尿毒癥本身引起腸道菌群失調(diào)的原因有很多，其主要的機(jī)制有：(1) 體內(nèi)尿素、尿酸等毒性代謝廢物淤積、飲食限制及藥物干擾等[10]，改變了腸道菌群生長(zhǎng)的微環(huán)境；胡白瑛[11]研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者的血肌酐達(dá)到6～8 mg/dL時(shí)出現(xiàn)腸道內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，而且細(xì)菌的種類和數(shù)量明顯高于健康人；對(duì)尿毒癥患者的大便進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)出多達(dá)8種細(xì)菌，其中肺炎克雷伯菌、福氏志賀菌、普通變形桿菌均為致病菌，提示尿毒癥患者腸道容納了外籍菌，已轉(zhuǎn)為病理組合。(2) 腸道功能下降，腸道內(nèi)未分解的食物殘?jiān)逊e，為細(xì)菌酶促反應(yīng)提供充足底物[12]，導(dǎo)致大腸桿菌等大量繁殖，從而出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。(3) 抗菌藥物使用，由于機(jī)體免疫功能紊亂，抵抗力下降，感染發(fā)生率升高，抗菌藥物使用導(dǎo)致腸道內(nèi)敏感細(xì)菌被抑制,未被抑制的細(xì)菌便大量繁殖，從而引起腸道菌群失調(diào)。Aguileras等[13]實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)抗菌藥物可以減少2.5倍的腸道細(xì)菌總數(shù)，誘導(dǎo)特定的菌群失調(diào)及細(xì)菌定植。(4) 尿毒癥患者面臨多種挑戰(zhàn)，如長(zhǎng)期透析治療、不同的生活方式的適應(yīng)、飲食的限制、經(jīng)濟(jì)的壓力及可能的壽命縮短、認(rèn)知功能下降等帶來(lái)的精神壓力，均可以導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)。Bailey等[14]為制造社會(huì)應(yīng)激模型小鼠,使用PCR法測(cè)定其腸道菌群DNA，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠腸道微生物的多樣性及豐富性均下降。Bailey等[14]認(rèn)為腸道菌群及應(yīng)激之間潛在的聯(lián)系與胃腸道紊亂癥狀有關(guān)，表現(xiàn)為感覺和分泌異常，而沒(méi)有結(jié)構(gòu)上的改變。Zareie 等[15]發(fā)現(xiàn)避水應(yīng)激壓力可引起小鼠腸道菌群移位至腸系膜淋巴結(jié)，而對(duì)照組及經(jīng)益生菌預(yù)處理后接受避水應(yīng)激的小鼠則無(wú)此現(xiàn)象，提示應(yīng)激對(duì)腸道菌群的影響。同樣，Knowles等[16]實(shí)驗(yàn)證明壓力環(huán)境會(huì)改變?nèi)祟惸c道菌群的組成。

4 尿毒癥患者精神狀況與消化道病變密切相關(guān)

2002年世界胃腸病學(xué)大會(huì)時(shí)提出了心因性動(dòng)力病這一概念，強(qiáng)調(diào)了心理因素在胃腸道病變的重要作用。腦與胃腸道之間可以雙向調(diào)節(jié)，從而保持機(jī)體內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)功能的平衡，這一系統(tǒng)既往被稱為腦腸軸，但隨著對(duì)腸道菌群研究的深入，對(duì)腸道微生物的種類、功能等有更多的了解，而擴(kuò)展到包括腸道微生物在內(nèi)的腦-腸-微生物軸。

腦-腸-微生物軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道微生物、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、局部腸神經(jīng)系統(tǒng)[17]，在這二者之間通過(guò)傳遞神經(jīng)信號(hào)、內(nèi)分泌激素(下丘腦-垂體-腎上腺，HPA軸)、免疫因子及神經(jīng)遞質(zhì)將胃腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)[18]。尿毒癥患者，由于體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)、菌群失調(diào)、長(zhǎng)期心理-社會(huì)壓力等原因使尿毒癥患者較其他人群更易發(fā)生腦-腸-微生物軸平衡失調(diào)。

尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其中腸道菌群失調(diào)是其原因之一。Wang等[19]通過(guò)使用PCR方法檢測(cè)尿毒癥小鼠血液、肝脾、腸系膜淋巴結(jié)及腸道菌群DNA，同時(shí)測(cè)量C-反應(yīng)蛋白、IL-6及二乙三胺五醋酸測(cè)定腸黏膜屏障通透性，發(fā)現(xiàn)部分尿毒癥小鼠存在腸道菌群失調(diào)及腸道菌群移位，同時(shí)伴有炎癥因子的升高，推測(cè)尿毒癥患者腸道微炎癥狀態(tài)與菌群失調(diào)有關(guān)。Wang等[20]同樣通過(guò)測(cè)量尿毒癥患者血液中細(xì)菌及反應(yīng)腸道屏障滲透性指標(biāo)乳酸鹽及超敏C-反應(yīng)蛋白，證明了此類人群腸道菌群移位的存在，并證明了與患者體內(nèi)微炎癥的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。Al-Sadi等[21]研究發(fā)現(xiàn)促炎因子與抗炎因子共同管理腸道上皮屏障的緊密連接，當(dāng)炎癥因子增多時(shí)腸道上皮間的緊密連接遭到破壞，腸道滲透性增加，導(dǎo)致腸道內(nèi)致病菌及毒素如內(nèi)毒素入侵，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。升高的炎癥因子如IL-1、IL-6刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)[22]，HPA軸功能亢進(jìn)，出現(xiàn)疲憊、抑郁、內(nèi)臟感覺如痛覺等更敏感。HPA軸功能亢進(jìn)是目前普遍認(rèn)可的精神紊亂的發(fā)病機(jī)制之一?？梢娔蚨景Y患者腸道菌群失調(diào)可以誘發(fā)抑郁、焦慮等精神異常。

尿毒癥患者HPA軸長(zhǎng)期功能亢進(jìn)，高血皮質(zhì)酮刺激胃酸分泌、減少胃黏液分泌，導(dǎo)致對(duì)胃黏膜的破壞。遭受母嬰隔離的小鼠體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)釋放增加[23]，直接刺激結(jié)腸細(xì)胞的膽堿能遞質(zhì)分泌，使離子分泌減少、水分泌動(dòng)力異常、腸道滲透性增加，使腸道黏膜表面的有毒物質(zhì)清除減少，而且腸道屏障滲透性增加則導(dǎo)致腸道菌群的移位，進(jìn)一步形成菌血癥等。

因此，慢性腎衰竭患者腸道菌群失調(diào)與長(zhǎng)期應(yīng)激之間形成惡性循環(huán)，相互影響，加重病情。

5 尿毒癥腸道病變的治療現(xiàn)狀

對(duì)于尿毒癥患者的胃腸道病變治療難度大，主要針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行治療。(1) 充分的透析及藥物治療以排除體內(nèi)淤積的毒素，減輕其對(duì)腸道屏障的破壞及恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境。(2) 積極糾正貧血，增加胃腸道局部的血液供應(yīng)。(3) 糾正甲狀旁腺功能亢進(jìn)，減少胃泌素的分泌，從而減少其對(duì)胃黏膜的刺激損傷作用。(4) 合理使用抗菌藥物，不濫用廣譜抗菌藥物；應(yīng)盡量使用致病菌敏感的抗菌藥物，減少口服抗菌藥物抗感染對(duì)腸道菌群的干擾。(5) 調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，增加腸道代謝廢物的清除。(6) 使用微生物制劑恢復(fù)腸道菌群的生態(tài)平衡是目前比較新穎的方法，但其臨床遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步證實(shí)。目前最常用的方法有口服各種益生菌、合生元和糞便微生物移植。Guida等[24]研究合生元治療尿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)治療前后血中對(duì)甲酚濃度明顯下降，盡管患者的消化道癥狀沒(méi)有明顯緩解，但腸道菌群明顯恢復(fù)，從而減少對(duì)甲酚等有毒物質(zhì)的來(lái)源。特別在早期慢性腎臟病患者中，可以延緩甚至遏制腎功能惡化。

長(zhǎng)久以來(lái)，胃腸道尤其是腸道菌群處于被忽視地位，但是腸道菌群對(duì)于人體健康至關(guān)重要，腸道菌群失調(diào)可以引起全身微炎癥狀態(tài)，加速腎臟病的進(jìn)展[25]，并可引起此類患者精神異常。因此，在今后的臨床工作中，應(yīng)重視對(duì)尿毒癥患者胃腸道的管理。

[1]Urganci N,Ozcelik G,Kalyoncu D,et al.Serum gastrin levels and gastroduodenal lesions in children with chronic renal failure on continuous ambulatory peritoneal dialysis:a single-center experience[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2012,24(8):924-928.

[2]Hosoe N,Ogata H,Hibi N,et al.Surveillance of intestinal lesionsin patients with chronic maintenance dialysis[J].Japan Gastroenterological Endoscopy Society Annual Meeting,2011,53 Suppl 1:S630.[3]Vaziri ND,Goshtasbi N,Yuan J,et al.Uremic human plasma degrades intestinal epithelial barrier structure and function[J].AmJ Nephrology,2012,36(5):438-443.

[4]Vaziri ND,Yuan J,Nazertehrani S,et al.Chronic Kidney Disease Causes Disruptionof Gastric and Small Intestinal Epithelial Tight Junction[J].Am J Nephrol,2013,38(2):99-103

[5]Pateinakis P,Papagianni A,Douma SA,et al.Associations of fetuin-A and osteoprotegerin with arterial stiffness and early atherosclerosis in chronic hemodialysis patients[J].BMC Nephrol,2013,14(1):122.

[6]Furgala A,Blaut-Kadzielska U,Stojakowska M,et al.Gastric dysfunction in dialysed patients with chronic renal failure[J].Folia Med Cracov,2012,52(1/2):39-55.

[7]Bacci MR,Chehter EZ.Dyspepsia among patients with chronic kidney disease:a cross sectional study[J].Int Arch Med,2013,6(1):43.

[8]Walter S,Baruch A,Alexander ST,et al.Comparison of AMG 416 and cinacalcet in rodent models of uremia[J].BMC Nephrol,2014,15(2):81.

[9]Vaziri ND,Wong J,Pahl M,et al.Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora[J].Kidney Int,2013,83(2):308-315.

[10]Vaziri ND.CKD impairs barrier function and alters microbial flora of the intestine:a major Link to inflammation and uremic toxicity[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2012,21(6):587-592.

[11]胡白瑛．尿毒癥患者腸道細(xì)菌肌酐酶及肌酐產(chǎn)物的研究[D]．長(zhǎng)沙：中南大學(xué)，2005．[12]Hauser AB,Stinghen AE,Goncalves SM,et al.A gut feeling on endotoxemia:causes and Consequences in chronic kidney disease[J].Nephron Clin Pract,2011,118(2):C165-172.

[13]Aguileras M,Vergara P,Martinez V.Stress and antibiotics alter luminal and wall-adhered microbiota and enhance the local expression of visceral sensory-related systems in mice[J].Neurogastroenterol Motil,2013,25(8):E515-529.

[14]Bailey MT,Dowd SE,Galley JD,et al.Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota:Implications for stressor-induced immunomodulation[J].Brain Behav Immun,2011,25(3):397-407.

[15]Zareie M,Johnson-Henry K,Jury J,et al.Probiotics prevent bacterial translocation and improve intestinal barrier function in rats following chronic psychological stress[J].Gut,2006,55(11):1553-1560.

[16]Knowles SR,Nelson EA,Palombo EA.Investigating the role of perceived stress on bacterial flora activity and salivary cortisol secretion:A possible mechanism underlying susceptibility to illness[J].Biol Psychol,2008,77(2):132-137.

[17]Grenham S,Clarke G,Cryan JF,et al.Brain-gut-microbe communication in health and disease[J].Front Physiol,2011,2(2):94.[18]Montiel-Castro AJ,González-Cervantes RM,Bravo-Ruiseco G,et al.The microbiota-gut-brain axis:neurobehavioral correlates,health and sociality[J].Front Integr Neurosci,2013,7(70):1-16.

[19]Wang FQ,Zhang P,Jiang HL,et al.Gut bacterial translocation contributes to microinflammation in experimental uremia[J].Dig Dis Sci,2012,57(11):2856-2862.

[20]Wang F,Jiang H,Shi K,et al.Gut bacterial translocation is associated with microinflammation in end-stage renaldisease patients[J].Nephrology (Carlton),2012,17(8):733-738.

[21]Al-Sadi R,Boivin M,Ma T.Mechanism of cytokine modulation of epithelial tightjunction barrier[J].Front Biosci,2009,14(2)：2765-2778.

[22]Gadek-Michalska A,Tadeusz J,Rachwalska PA.Cytokines,prostaglandins and nitric oxide in the regulation of stress-response systems[J].Pharmacological Reports,2013,65(6):1655-1662.

[23]Gareau MG,Jury J,Macqueen G,et al.Probiotic treatment of rat pups normalises corticosterone release and ameliorates colonic dysfunction induced by maternal separation[J].Gut,2007,56(11):1522-1528.

[24]Guida B,Germanò R,Trio R,et al.Effect of short-term synbiotic treatment on plasma p-cresol levels in patients withchronic renal failure:A randomized clinical trial[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014(14):00139-00142.

[25]Vitetta L,Gobe G.Uremia and chronic kidney disease:The role of the gut microflora and therapies with pro-and prebiotics[J].Mol Nutr Food Res,2013,57(5):824-832.

余文潔(1988-)，在讀碩士，主要從事尿毒癥腸道菌群研究。△

，E-mail:zlhi92@sina.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.046

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1671-8348(2015)14-1993-03

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2015-03-26)