蔣先淑 綜述，李志勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科 402160)

Vaspin與代謝綜合征的研究進展

蔣先淑 綜述，李志勇△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科 402160)

代謝綜合征；Vaspin；脂肪細胞因子；胰島素抵抗；肥胖

大量研究表明，脂肪組織不但是機體主要的能量儲存組織，而且作為機體重要的內(nèi)分泌組織，分泌眾多生物活性物質(zhì)(脂肪細胞因子)，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、炎癥因子、纖溶酶原激活物抑制因子-1及各種生長因子等[1-2]。脂肪細胞因子在機體腎臟、免疫、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)等各系統(tǒng)發(fā)揮著重要的病理生理作用[3]。Vaspin來源于內(nèi)臟脂肪組織的絲氨酸蛋白酶抑制因子，是新近發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子[4]，研究發(fā)現(xiàn)，其具有改善肥胖及提高胰島素敏感性、抗炎等作用，并與心、腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[5]。然而Vaspin與肥胖及代謝綜合征的關(guān)系、具體病理生理作用及作用機制尚未明了，因此，本文現(xiàn)對Vaspin與代謝綜合征的相關(guān)研究進行綜述，以期為代謝綜合征及其相關(guān)性疾病的治療帶來新的理論依據(jù)。

1 Vaspin結(jié)構(gòu)與活性

Vaspin是首次從OLETF 2型糖尿病大鼠模型的內(nèi)臟脂肪組織中分離獲得的脂肪細胞因子[4]。Vaspin是屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員，高表達于白色脂肪組織，且在肝臟、胃、胰腺、下丘腦等組織中均存在不同程度的表達，提示Vaspin可能通過作用于多個靶器官而發(fā)揮生理作用。小鼠、大鼠及人源性Vaspin蛋白分別由1 236、1 242和1 245個脫氧核苷酸所編碼[6]。人類Vaspin蛋白由415個氨基酸構(gòu)成，同源性分析顯示，其與α1抗胰蛋白酶同源性高達40%[4]。眾所周知，絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員普遍含有一個裸露的活性中心環(huán)(RCL)，RCL的氨基酸序列決定絲氨酸蛋白酶抑制劑所抑制的絲氨酸蛋白酶的種類。絲氨酸蛋白酶與其相應(yīng)的RCL結(jié)合，誘導(dǎo)絲氨酸蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而促使絲氨酸蛋白酶活性區(qū)域發(fā)生變構(gòu)，進而使其失去酶解功能，達到抑制絲氨酸蛋白酶水解功能[4]。雖然Vaspin所抑制的絲氨酸蛋白酶底物尚不清楚，但是目前研究表明重組人源性Vaspin不能抑制α1-抗胰蛋白酶及其他已知的蛋白酶的活性。因此，對于Vaspin的生物學(xué)功能需要進一步廣泛深入的研究。

2 Vaspin的表達與代謝綜合征的相關(guān)關(guān)系

近年來，隨著對脂肪組織認識的不斷深入，越來越多的研究表明，脂肪組織不僅是一個被動的脂肪沉積器官，同時作為一個龐大的內(nèi)分泌器官，可分泌多種脂肪細胞因子，參與整個機體能量平衡、代謝、炎癥及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，在維持機體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用[2-3]。在2型糖尿病OLETF大鼠脂肪組織中Vaspin mRNA表達增多，于大鼠肥胖、體質(zhì)量及胰島素抵抗至峰值時表達水平達到最高，然而，隨著該大鼠糖尿病的惡化及體質(zhì)量的不斷減輕其表達水平不斷的下降[4]；并且Vaspin mRNA在棕色脂肪組織及其他非脂肪組織表達較低甚至缺如，說明Vaspin只在白色脂肪組織發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[4]。其次，研究發(fā)現(xiàn)，給予伴有胰島素抵抗的肥胖大鼠吡格列酮(pioglitazone)，能夠顯著提高Vaspin的表達水平[4]。對人體的研究顯示，Vaspin mRNA在糖耐量正常的肥胖個體皮下脂肪組織及內(nèi)臟脂肪組織均有表達[7]，且內(nèi)臟Vaspin mRNA表達與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、體脂水平及口服糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖水平顯著相關(guān)，皮下脂肪組織Vaspin mRNA表達與腰臀比(WHR)、空腹血漿胰島素及高胰島素正糖鉗夾穩(wěn)態(tài)中血糖輸注率顯著相關(guān)[7]。多項研究同時表明，Vaspin的mRNA表達與肥胖、胰島素抵抗以及2型糖尿病密切相關(guān)，并且升高的血漿Vaspin水平與肥胖及胰島素敏感性受損明顯相關(guān)[7-8]。Tan等[9]報道，在伴有肥胖及胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征(PCOS)人群中，二甲雙胍治療能夠改善胰島素敏感性的同時降低循環(huán)Vaspin水平，同時與2型糖尿病服用二甲雙胍人群中得到了一致的結(jié)果。不僅如此，存在胰島素抵抗的肥胖兒童，血漿Vaspin水平也明顯的增高[10]。然而，與此相反的是，多項研究表明，外周Vaspin水平與胰島素敏感性、反應(yīng)肥胖的指標以及脂肪分布之間沒有直接的相關(guān)關(guān)系[11]。Lee等[12]報道，在韓國女性中，Vaspin高表達于皮下脂肪組織而非內(nèi)臟脂肪組織。且循環(huán)Vaspin水平與空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)(HOMA-IR)及內(nèi)臟脂肪組織與皮下組織的Vaspin表達比率顯著相關(guān)。Kloeting等[13]研究表明，胰島素敏感與胰島素抵抗人群中，Vaspin水平無顯著性差異。

雖然血液Vaspin水平與動脈粥樣硬化嚴重程度缺乏明顯的相關(guān)性，但是外周低水平的Vaspin與頸動脈狹窄患者近期發(fā)生的缺血性事件明顯相關(guān)，因此，Vaspin水平也許可以作為一個無癥狀的頸動脈狹窄病情的臨床標志物[14]。另一類似的研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖及正常個體比較，超體質(zhì)量伴有頸動脈狹窄的人群外周循環(huán)中，Vaspin水平明顯增高，且BMI及血漿Vaspin水平呈現(xiàn)一定 “U”型的關(guān)系。然而，BMI及循環(huán)Vaspin水平之間的U型關(guān)系需要進一步全面研究[15]。其次，研究發(fā)現(xiàn)，血漿與外周血單核細胞中低水平的Vaspin都能夠預(yù)測冠狀動脈疾病及不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生發(fā)展，且低水平的Vaspin 與冠狀動脈疾病的嚴重程度密切相關(guān)[16]。近期研究發(fā)現(xiàn)，Vaspin能夠抵抗游離脂肪酸誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞的凋亡，這顯示出Vaspin在動脈粥樣硬化中起到一定的保護作用[17]。值得注意的是，相比于生活方式干預(yù)，給予高膽固醇血癥伴有中等程度冠心病危險性的患者阿托伐他汀能夠提升患者循環(huán)Vaspin水平[18]。綜上說明，Vaspin的表達與肥胖、2型糖尿病、冠心病等代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，然而，它們之間的具體相關(guān)關(guān)系錯綜復(fù)雜，尚不完全明確，有待于進一步廣泛而深入研究。

3 Vaspin在肥胖及2型糖尿病中的作用

近來，研究發(fā)現(xiàn)外源性給予肥胖小鼠Vaspin重組蛋白，能夠顯著提高肥胖小鼠的糖耐量水平，促進葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT-4的表達，抑制炎癥因子TNF-α的產(chǎn)生，并且可以調(diào)節(jié)脂聯(lián)素及瘦素分泌至正常水平[6]。其次，給予小鼠胰島素，小鼠皮下脂肪組織Vaspin的mRNA的表達明顯上調(diào)，而內(nèi)臟脂肪組織的Vaspin表達發(fā)生輕微的減少。因此，Vaspin作用機制極有可能與胰島素作用信號通路密切相關(guān)[6]。

據(jù)研究，激肽釋放酶 (KLK7)具有通過分解胰島素而使胰島素失去生物活性的作用，而Vaspin能夠通過特異性的與KLK7結(jié)合，抑制KLK7的絲氨酸蛋白酶水解活性，從而減緩胰島素的降解。進一步的研究提示，Vaspin與KLK7共同定位表達于小鼠胰島細胞，二者在胰島素的開始分泌階段可能存在著相互作用與調(diào)控[19]。其次，在正常葡萄糖濃度及高葡萄糖濃度的條件下，外源性給予胰島細胞Vaspin，能夠上調(diào)胰島細胞Vaspin表達，且發(fā)現(xiàn)干預(yù)組較未干預(yù)組胰島素分泌水平明顯增高，而反應(yīng)胰島細胞分泌功能的C-肽在兩組之間卻沒有顯著性差異，這進一步說明，Vaspin可能通過抑制胰島素的降解而發(fā)揮作用[19]。

Kloting等[6]研究證實，給予C57及db/db小鼠具有絲氨酸蛋白酶抑制劑生物活性的Vaspin干預(yù)后，小鼠糖耐量水平明顯得到提高；然而其他研究者發(fā)現(xiàn)，給予C57及db/db小鼠無絲氨酸蛋白酶抑制劑生物活性的Vaspin突變體A369P后，葡萄糖耐量水平卻無明顯的改善，這提示Vaspin通過其所具有的絲氨酸蛋白酶抑制功能而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。另外，接受Vaspin干預(yù)的小鼠在接受相同濃度葡萄糖作用后，其血漿胰島素水平顯著得到提高。Vaspin可能通過抑制KLK7的活性而改善肥胖及胰島素抵抗的進展。

Perlmutter等[20]的研究還發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥的肥胖成年人在接受葡萄糖耐量試驗后血漿Vaspin水平明顯的下降，而正常血漿胰島素水平的肥胖患者血漿Vaspin水平則無明顯的變化。基于上述發(fā)現(xiàn)，作者進一步推測Vaspin可能作為一種代償因子，在機體應(yīng)激時分泌增加，然后先于或隨著胰島素的降解，通過其自身的絲氨酸蛋白酶抑制劑的自殺滅活機制而逐漸降解。另外，現(xiàn)目前對KLK7表達的生物節(jié)律及血漿水平的研究尚未見報道，KLK7的血漿水平是否與Vaspin以及胰島素的水平相關(guān)還有待進一步的研究。同時，已經(jīng)明確Vaspin作為一種絲氨酸蛋白酶抑制劑可與KLK7結(jié)合形成一種復(fù)合物，并以復(fù)合物的形式從循環(huán)中得以清除，并激活細胞內(nèi)的serpin信號系統(tǒng)，但是該復(fù)合物作用于什么受體，以及Vaspin是否還有其他的靶酶，還有待進一步的研究[21]。

4 Vaspin與肥胖相關(guān)性炎癥

多項研究顯示，血管內(nèi)皮細胞的激活在肥胖及其相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極其重要的作用。肥胖是機體的一種慢性低度炎癥狀態(tài)持續(xù)性疾病。因此，了解Vaspin對機體炎癥的調(diào)節(jié)作用，無疑將會為肥胖的預(yù)防、治療提供完善的治療策略。

體外細胞實驗研究表明，Vaspin并不能阻斷人類臍靜脈細胞中TNF-α所誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，也不能抑制其對下游炎癥通路的激活，如NF-κB、JNK、P38等[22]。而Vaspin可明顯抑制血管平滑肌細胞內(nèi)TNF-α所誘導(dǎo)的黏附分子的表達，并通過抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生及NF-κB、PKCs的激活抑制淋巴細胞的吸附。其次，Vaspin還可通過抑制NF-κB、MAPK及PI3K/Akt等信號通路減少高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞的增生及激活[5]，且在脂肪組織中，Vaspin可能通過抑制白色脂肪組織中促炎因子resistin、TNF-α的表達而發(fā)揮抗炎作用[4]。Vaspin過表達轉(zhuǎn)基因小鼠的葡萄糖及胰島素耐量能力明顯加強，并且脂肪組織巨噬細胞浸潤減少及巨噬細胞激活程度明顯減弱，脂肪細胞增生及肥大明顯得到改善。然而，Vaspin基因敲除小鼠在高脂誘導(dǎo)條件下，其糖代謝能力明顯抑制，脂肪組織炎癥程度顯著增強[5]。由此看出，Vaspin能夠降低脂肪組織炎癥的進展，然而其具體機制有待于進一步研究。

5 Vaspin與心血管疾病

近來報道，在炎癥條件下，血管平滑肌細胞遷移是動脈粥樣硬化的重要階段，研究顯示Vaspin可通過抑制p38/Hsp27信號通路減少ROS的產(chǎn)生，從而抑制血小板原生長因子(PDGF-BB)誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞的遷移，進而緩解動脈粥樣硬化的發(fā)展[23]。此外，一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)是調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu)和形態(tài)的重要因子，在人主動脈細胞中，有研究報道Vaspin可通過減少NOS的抑制劑非對稱性二甲基精氨酸(AMDA)的水平而增加NOS和NO的水平，進而促進血管舒張，改善高血壓、動脈粥樣硬化[24]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，目前國內(nèi)外無論體外研究還是體內(nèi)研究，均表明Vaspin作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠改善胰島素抵抗、心血管疾病、2型糖尿病及肥胖等代謝綜合征及其相關(guān)性疾病的發(fā)生與進展，Vaspin的發(fā)現(xiàn)可能會為代謝綜合征及其相關(guān)疾病的治療提供一個新的契機。然而，對于Vaspin的病理生理功能及其所涉及的機制尚不完全清楚。因此，Vaspin的進一步廣泛而深入的研究將會為代謝綜合征及其相關(guān)性疾病的預(yù)防、治療及預(yù)后帶來新的治療策略。

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蔣先淑(1988-)，在讀碩士，主要從事糖尿病基礎(chǔ)與臨床研究?！?/p>

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述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.045

R589

A

1671-8348(2015)14-1991-03

2015-01-10

2015-03-21)