祝 琴 綜述，孫治君 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院三腺外科 400010)

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)的相關(guān)因素及研究現(xiàn)狀

祝 琴 綜述，孫治君△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院三腺外科 400010)

乳腺腫瘤；前哨淋巴結(jié)活組織檢查；腋窩淋巴結(jié)；假陰性

乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢技術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)廣泛用于乳腺癌患者，臨床上根據(jù)SLNB結(jié)果決定是否進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection，ALND),如前哨淋巴結(jié)(SLN)有癌轉(zhuǎn)移,則行ALND;如SLN無癌轉(zhuǎn)移,則不需行ALND。SLNB作為一種術(shù)后并發(fā)癥極少的微創(chuàng)手術(shù)，使乳腺癌的外科治療模式發(fā)生了根本變化。SLNB雖已廣泛開展，且適用范圍在不斷擴(kuò)大，但由于其假陰性的存在，導(dǎo)致臨床應(yīng)用有一定受限?，F(xiàn)將SLNB相關(guān)問題及研究進(jìn)展綜述如下。

1 SLNB的理論基礎(chǔ)

在傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)中，ALND被認(rèn)為是不可缺少的步驟之一，但術(shù)后的相關(guān)并發(fā)癥，如上肢水腫、感覺和運(yùn)動(dòng)功能障礙等嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。SLNB可使70%無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌避免行ALND，且這類患者的總生存率無明顯變化，這個(gè)結(jié)論由2012年美國腫瘤外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACOSOG)報(bào)道的一個(gè)控制性隨機(jī)研究(Z0011)結(jié)果支持[1]。需要強(qiáng)調(diào)的是，只有當(dāng)SLN轉(zhuǎn)移為陰性時(shí)，SLNB才具有真正的臨床價(jià)值，既可以準(zhǔn)確用于臨床分期，又可以使乳癌患者避免傳統(tǒng)ALND帶來的一系列并發(fā)癥，從而提高患者生存質(zhì)量；中晚期乳腺癌患者絕大多數(shù)已有腋窩淋巴結(jié)(ALN)轉(zhuǎn)移，如仍行SLNB，多數(shù)只能發(fā)現(xiàn)SLN轉(zhuǎn)移陽性，并無進(jìn)一步的臨床意義。

2 SLN的定義

需從功能學(xué)的角度理解SLN的真正涵義，目前示蹤技術(shù)所反映的只是生理狀態(tài)下的淋巴回流過程，即最先攝取示蹤劑的淋巴結(jié)，不一定是最早發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，這就有可能不是真正意義上的SLN。原因如下：淋巴結(jié)一旦發(fā)生癌轉(zhuǎn)移就是一種荷瘤的病理狀態(tài)，其內(nèi)的微環(huán)境及周圍的正常淋巴管網(wǎng)都可能遭到破壞，示蹤劑無法通過被癌栓阻塞的淋巴管達(dá)到SLN,但可通過旁路交通支到達(dá)遠(yuǎn)處未被癌細(xì)胞浸及的淋巴結(jié)，從而把無癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的非SLN被當(dāng)作SLN，顯然這種情況下檢測出來的所謂“SLN”并非真正的SLN，結(jié)果就可能是假陰性，這也許就是目前SLNB假陰性率較高的原因之一。

3 SLN的解剖學(xué)位置

傳統(tǒng)認(rèn)為在乳房有多條淋巴引流方向，故示蹤劑須注射在腫瘤周圍，才能確保SLN定位準(zhǔn)確和有效。但越來越多研究表明SLN位置是相對固定的，即SLN是整個(gè)乳腺引流的第一站淋巴結(jié)，與腫瘤的位置和數(shù)目無關(guān)，與示蹤劑的注射位置無關(guān)，與多點(diǎn)注射示蹤劑無關(guān)。近期國外示蹤劑解剖學(xué)定位研究結(jié)果證實(shí)選擇不同部位注射示蹤劑，最終的SLN定位結(jié)果不受影響[2]。這一理論也得到乳腺淋巴系統(tǒng)解剖學(xué)研究結(jié)果的支持，且臨床試驗(yàn)證實(shí)，多中心腫瘤的SLNB準(zhǔn)確性與單個(gè)腫瘤相比無差別[3]。在實(shí)體上，94%的SLN 位于胸小肌外側(cè)緣(低位組)，6%位于胸小肌后方(中位組)；體表投影是以腋頂點(diǎn)為中心的周圍約5 cm范圍內(nèi)，即胸鎖筋膜下方由胸大肌外緣、第三肋間神經(jīng)外側(cè)分支和側(cè)胸靜脈所組成的“Cox pearl”區(qū)域內(nèi)[4]。

4 SLNB適用人群及SLN示蹤劑種類

2009 年St．Gallen 的專家共識(shí)支持除炎性乳腺癌以外的所有腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌作為SLNB 的適應(yīng)證[5]。目前臨床上常用的主要有3種方法:染料法、核素法和聯(lián)合法。染料法常用的示蹤劑包括異硫藍(lán)(IB)、專利藍(lán)(PB)、亞甲藍(lán)(MB)等，國內(nèi)主要使用MB。核素法常用的示蹤劑為以99Tcm標(biāo)記的硫膠體、銻膠體、人血清清蛋白、右旋糖酐等，注射時(shí)間為術(shù)前2～24 h。研究證明，染料和核素法聯(lián)合應(yīng)用效果最好，可以提高SLNB 的檢出率和準(zhǔn)確性，降低假陰性率[6]。另外，近年來超聲造影劑-六氟化硫微泡(SonoVue，聲諾維)、納米碳、熒光技術(shù)也用于SLNB的研究。

示蹤劑在臨床上應(yīng)用有以下幾點(diǎn)需要注意：(1)有研究發(fā)現(xiàn)高齡、較高的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)對顯影時(shí)間有一定影響[7]，所以對這些病例要適當(dāng)延長取材與顯影間隔時(shí)間。(2)亞甲藍(lán)相對分子質(zhì)量較小,擴(kuò)散較快,在淋巴結(jié)中停留時(shí)間相對較短,注射后須及時(shí)解剖,以免SLN退色或擴(kuò)散至其他非SLN，一般臨床經(jīng)驗(yàn)是在注射后10～40 min SLN顯影效果最好。(3)由于乳腺癌SLN可以不止1個(gè)，在聯(lián)合應(yīng)用亞甲藍(lán)和核素時(shí)，切除1個(gè)SLN后應(yīng)用核素探測儀反復(fù)探測,確定該區(qū)域再無放射性“熱點(diǎn)”方能避免遺漏其他SLN。(4)核素標(biāo)記研究乳腺癌淋巴引流途徑發(fā)現(xiàn),約5%的患者乳腺淋巴液可首先引流到腋窩以外部位,主要是內(nèi)乳區(qū)和鎖骨上區(qū)。(5)有研究報(bào)道第一次核素SLN顯影失敗的207例患者，自愿再次接受注射后隨訪43 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)對患者身體造成危害[8]。(6)一般可選擇乳頭乳暈、腫瘤周圍的任何部位進(jìn)行注射，單點(diǎn)注射與傳統(tǒng)的多點(diǎn)注射成功率無明顯差異。因?yàn)槠つw淺表淋巴網(wǎng)有很大密度，皮下或皮內(nèi)注射示蹤劑可以更為精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)SLN 定位。(7)只有乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的注射示蹤劑才能檢出內(nèi)乳和胸肌間SLN，皮內(nèi)、皮下注射只能識(shí)別腋窩的SLN,行乳房按摩可促使示蹤劑快速進(jìn)入淋巴管，有助于檢出SLN，這并不增加腫瘤播散的概率。

5 SLN假陽性

SLN的術(shù)中快速冰凍結(jié)果呈假陽性主要存有以下兩種情況：(1)SLN內(nèi)的漿細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞對細(xì)胞角蛋白呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，而被誤判為假陽性[9]。(2)術(shù)前細(xì)針穿刺或輔助按摩可能導(dǎo)致的乳腺上皮移位，這都是良性機(jī)械性轉(zhuǎn)運(yùn)的正常乳腺上皮細(xì)胞，容易被誤認(rèn)為微轉(zhuǎn)移灶，增加假陽性率。

6 乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)癌(DCIS)的SLN

既往有報(bào)道DCIS無需行SLNB,但有研究對10 946例DCIS患者行ALND的回顧性研究顯示，ALN轉(zhuǎn)移率為3.6%[10]。所以目前對DCIS常規(guī)行SLNB，反過來，如DCIS患者的ALN為陽性，則說明乳腺腫瘤為浸潤性癌，分期及治療方案均需要改變。

7 隱匿型乳腺癌(OBC)的SLN

OBC是指臨床及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，而以ALN轉(zhuǎn)移癌或其他部位轉(zhuǎn)移癌為首發(fā)癥狀的乳腺癌，較少見。對高?；颊咦鲱A(yù)防性乳房切除術(shù)時(shí)，如行SLNB提示SLN為陽性，則證明乳腺存在OBC，需按照乳腺癌積極治療。

8 內(nèi)乳淋巴結(jié)(IMN)

IMN即胸骨旁淋巴結(jié),分布于1～6肋間隙近胸骨深處，主要收集乳房內(nèi)側(cè)及中央?yún)^(qū)的淋巴回流。IMN和ALN一樣均為乳腺的SLN，但只收集不到25%的淋巴液，且缺乏簡便的活檢方法，因此曾被忽略成為“隱形”SLN。ACJJ第6版乳腺癌分期中，強(qiáng)調(diào)了發(fā)現(xiàn)IMN轉(zhuǎn)移對淋巴結(jié)分期評定的新標(biāo)準(zhǔn)。但I(xiàn)MN活檢一直備受爭議，有專家主張術(shù)前淋巴顯像發(fā)現(xiàn)IMN時(shí)應(yīng)活檢，但由于對患者創(chuàng)傷大，更多的專家不建議行IMN活檢，術(shù)后可予以精確放療、全身化學(xué)治療、生物治療等綜合治療，能達(dá)到同樣的效果，而且乳癌根治術(shù)后腋淋巴結(jié)已被清掃,IMN成為僅存的乳腺惟一的SLN，其變化可判斷體內(nèi)癌組織的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。

9 與SLN假陰性相關(guān)的因素

影響SLNB的2個(gè)要素是檢出率和假陰性率，最為理想的是準(zhǔn)確率高于95%而假陰性率低于5%。

9.1 腫瘤大小 乳腺腫瘤越小，SLNB假陰性率越低,腫瘤直徑小于1.6 cm，假陰性率可以低至0[11]。腫瘤越大，SLNB準(zhǔn)確率越高，發(fā)生假陰性率較高，這是因?yàn)槟[瘤生長時(shí)間越長，腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率增加，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)周圍的淋巴管道及其內(nèi)在結(jié)構(gòu)被破壞，攝取示蹤劑能力下降，通過旁路下一站淋巴結(jié)首先被染色，導(dǎo)致假陰性。

9.2 腫瘤的位置 有學(xué)者認(rèn)為腫瘤位于乳腺外上象限時(shí)，化學(xué)治療可能使淋巴管發(fā)生瘢痕及纖維化，從而導(dǎo)致SLN檢出率下降或假陰性的發(fā)生。但NSABP B-27研究結(jié)果顯示，新輔助化療后行SLNB，腫瘤位置與SLN的檢出率、假陰性率均無明顯相關(guān)性[12]。

9.3 SLN數(shù)目 大多數(shù)專家認(rèn)為SLN的假陰性率與SLN數(shù)目之間呈負(fù)相關(guān)。Wong等[13]報(bào)道，僅檢出1 個(gè)SLN 假陰性率為14.3%，2 個(gè)以上為4.3%?；谶@一理論，有臨床工作者主張?jiān)诠潭ǖ摹癈ox pearl”區(qū)域內(nèi)找到藍(lán)染的和腫大可疑的淋巴結(jié)，一起作為SLN行病檢以減少假陰性。對有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高危因素的乳癌患者，一些學(xué)者認(rèn)為SLN的最佳切除數(shù)目沒有上限。

9.4 新輔助化學(xué)治療(NAC) NAC主要有兩個(gè)作用，一是使原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)降期，二是檢測化學(xué)治療藥物對腫瘤細(xì)胞的敏感性。一種觀點(diǎn)認(rèn)為NAC后行SLNB會(huì)導(dǎo)致假陰性率升高，原因是NAC可使癌細(xì)胞壞死、凋亡、纖維化，破壞、阻塞淋巴回流網(wǎng)，導(dǎo)致淋巴引流途徑改變，所發(fā)現(xiàn)的SLN 并非真正解剖意義上的SLN，使得SLN假陰性率升高；其次腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對化學(xué)治療藥物的不均一性反應(yīng)，即化學(xué)治療后SLN變?yōu)殛幮远鳱SLN內(nèi)還殘存腫瘤細(xì)胞，這也可能導(dǎo)致NAC后產(chǎn)生SLN假陰性[14]。另外一種觀點(diǎn)是SLNB的結(jié)果與NAC無明顯相關(guān)性，馮堯軍等[15]研究腋窩N0～1期的乳癌患者NAC后SLNB仍能準(zhǔn)確預(yù)測ALN的狀況。據(jù)報(bào)道，NAC可使20%～40%的ALN陽性患者轉(zhuǎn)為陰性,如果NAC后SLN能準(zhǔn)確顯示ALN的狀態(tài)，那么就可使這類患者獲益，避免ALND。

9.5 與病理有關(guān)的因素 目前乳腺癌根治術(shù)主要根據(jù)SLN術(shù)中快速冰凍結(jié)果決定是否清掃ALN。但由于術(shù)中冷凍切片病理檢查尚不能檢測SLN微轉(zhuǎn)移，并存在敏感性較低(40%～85%)、主觀性、檢測的組織量少等缺點(diǎn)，難免有假陰性現(xiàn)象，即冰凍切片沒有見到癌轉(zhuǎn)移，術(shù)后連續(xù)多層切片與免疫組織化學(xué)染色證明有轉(zhuǎn)移。

9.6 SLN的跳躍轉(zhuǎn)移 乳腺癌腋窩淋巴引流順序一般為LevelⅠ→LevelⅡ→Level Ⅲ，但如果出現(xiàn)LevelⅠ淋巴結(jié)未侵犯而LevelⅡ或Level Ⅲ受累，這就稱為“跳躍式”轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。國外報(bào)道跳躍轉(zhuǎn)移率為3%～4%[16]。

9.7 腫瘤周圍的淋巴管密度(P-LVD) 目前，對于淋巴管浸潤(脈管浸潤)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也存在很多爭議。Yamauchi等[17]認(rèn)為淋巴管浸潤與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，然而有研究認(rèn)為二者關(guān)系不大。隨著對腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移途徑的深入研究，發(fā)現(xiàn)P-LVD與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。趙迎春等[18]認(rèn)為腫瘤P-LVD是SLN轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素。另外，相關(guān)淋巴管標(biāo)志物的研究如唾液酸糖蛋白D2-40，因其具有很強(qiáng)的特異性和敏感性，也在淋巴轉(zhuǎn)移途徑當(dāng)中被認(rèn)為是淋巴管最可靠的標(biāo)志物。

9.8 ALN狀態(tài) ALN陽性還是陰性對SLNB的影響，意見并不統(tǒng)一。Gimbergues等[19]認(rèn)為ALN陰性患者的SLN假陰性率明顯比ALN陽性者低，但有學(xué)者認(rèn)為ALN狀態(tài)與SLN假陰性率之間無明顯關(guān)系，而與SLN檢出顯著相關(guān)(P<0.001)。

9.9 年齡和BMI 有研究發(fā)現(xiàn)高齡、較高BMI的乳腺癌患者保留示蹤劑能力的降低，可能會(huì)使SLN檢出率降低[8]。但也有人認(rèn)為SLNB與年齡、BMI因素?zé)o明顯關(guān)系[20]。

9.10 操作者的熟練程度 SLNB有一個(gè)學(xué)習(xí)曲線(lerning curve)，這說明SLNB為一個(gè)技術(shù)性操作，成功確定SLN與操作者的熟練程度有關(guān)。Cox等[21]認(rèn)為學(xué)習(xí)曲線至少需要20例,假陰性病例多發(fā)生在開展SLN活檢的早期階段.

10 SLN微轉(zhuǎn)移

10.1 微轉(zhuǎn)移的定義 第7版《AJCC 癌癥分期手冊》明確規(guī)定了ALN的微轉(zhuǎn)移灶:pN1mi代表微轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶大于0.2 mm 和(或)大于200個(gè)細(xì)胞，但小于或等于2 mm；pN0(i+) 代表孤立的腫瘤細(xì)胞群(ITC)，成團(tuán)的腫瘤細(xì)胞病灶小于或等于0.2 mm，或單張淋巴結(jié)切片中分散的腫瘤細(xì)胞不超過200個(gè)；pN0(i-) 代表無轉(zhuǎn)移。

10.2 微轉(zhuǎn)移的預(yù)后及處理 乳腺癌SLN微小轉(zhuǎn)移灶(SLNMM)是一個(gè)頗具爭議的問題，問題的核心在于MM的預(yù)后及處理。MM的發(fā)現(xiàn)使患者的病理分期提高，但其臨床意義尚未明確。Kumar等[22]對251例SLN為pN1mi和pN0(i+)乳癌患者做研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有20%和12%發(fā)生非SLN 轉(zhuǎn)移。王永勝等[23]對SLN常規(guī)病理檢查為陰性的患者和SLNMM為陽性的患者中位隨訪50個(gè)月，發(fā)現(xiàn)兩組無瘤生存率及總生存率均無明顯差異；并認(rèn)為如發(fā)現(xiàn)2枚或2枚以上MM時(shí)，以及MM大于1 mm時(shí)，應(yīng)行ALND。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦,對pN1mi進(jìn)行ALND,對pN0(i+)應(yīng)結(jié)合原發(fā)灶情況綜合決定是否進(jìn)行ALND。近幾年來大部分專家對SLNMM的處理更偏向于系統(tǒng)的輔助治療，而非ALND,特別是腫瘤較小、分化較好、組織學(xué)類型較好的患者。

10.3 微轉(zhuǎn)移的檢測方法 乳腺癌SLN術(shù)中快速冰凍檢測MM的方法有印片細(xì)胞學(xué)HE染色法、組織連續(xù)多層切片法、免疫組織化學(xué)法和PCR檢測等。常將以上方法聯(lián)合應(yīng)用以提高SLNMM的檢出率。王永勝等[23]對245例患者對常規(guī)病理學(xué)檢查陰性的SLN做連續(xù)多層切片，發(fā)現(xiàn)14.7%的存在SLNMM，且認(rèn)為切片的間距為0.3～0.4 mm時(shí)SLNMM檢出率最高。但要求每一個(gè)SLN均行連續(xù)多層切片，病理科的工作量將變得巨大而難以完成，故推薦的病理檢查為：可行1 mm的連續(xù)切片，僅檢測大的微轉(zhuǎn)移灶。對于直徑小于0.2 mm的轉(zhuǎn)移灶,由于其并不影響患者生存期，故臨床上未強(qiáng)調(diào)其檢測，其科研研究常用分子診斷技術(shù)檢測。

10.4 SLN的分子檢測 近年來,研究報(bào)道了有關(guān)乳腺癌SLN術(shù)中快速分子檢測技術(shù)。如逆轉(zhuǎn)錄PCR，可以檢測到混在1×106個(gè)正常細(xì)胞中的一個(gè)癌細(xì)胞，但由于其高度敏感性會(huì)產(chǎn)生非特異表達(dá)從而出現(xiàn)假陽性。基于逆轉(zhuǎn)錄PCR的GeneSearch TM Breast Lymph Node (BLN) 檢測,因其具有高度敏感性(95.6%)和高度特異性(94.3%)，且可同時(shí)檢測6個(gè)淋巴結(jié)已被美國FDA 批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。另外還有OSNA檢測和熒光定量PCR技術(shù)，越來越多的檢測的指標(biāo)，如CK-19、VEGF、EGFR及MUC-1等。這些分子檢測技術(shù)用于SLN術(shù)中診斷，能快速而準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移，特別是孤立腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，降低SLN假陰性率，有助于SLN陽性患者一次完成ALND。

綜上所述，SLN假陰性率的控制關(guān)鍵是醫(yī)師的技術(shù)熟練程度及經(jīng)驗(yàn)的積累，加深A(yù)LN和IMN解剖變異認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)SLNB規(guī)范操作,借助影像學(xué)、分子病理學(xué)等方法，就能很大程度上降低SLNB假陰性率和假陽性率，使乳腺癌手術(shù)真正從實(shí)施“最大的耐受性根治治療”轉(zhuǎn)變?yōu)椤白钚〉挠行е委煵呗园l(fā)展”，減少患者術(shù)后并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

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祝琴(1985-)，碩士，住院醫(yī)師，從事甲狀腺、乳腺外科工作。△

，E-mail:cq_sunzj@sina.com。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.044

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1671-8348(2015)14-1988-04

2014-12-10

2015-03-16)