樂(lè)發(fā)國(guó) 綜述，高 東 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所睡眠心理中心，重慶 400042)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與抑郁障礙研究進(jìn)展

樂(lè)發(fā)國(guó) 綜述，高 東 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所睡眠心理中心，重慶 400042)

睡眠呼吸暫停綜合征；抑郁障礙；綜述

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或不完全性阻塞而導(dǎo)致頻繁呼吸暫停引起的疾病，是最為常見(jiàn)的成人睡眠呼吸障礙。抑郁障礙目前僅次于心血管疾病而居于慢性疾病負(fù)擔(dān)的第2位[1]。OSAS患者中抑郁障礙顯著增加，甚至認(rèn)為OSAS也許是抑郁障礙的病因之一。OSAS與抑郁障礙，二者之間存在共同的發(fā)病機(jī)制，治療上相互影響。因此本文對(duì)其綜述如下，以期對(duì)今后二者的研究和治療有所幫助。

1 OSAS流行病學(xué)特征

既往研究發(fā)現(xiàn)在OSAS患者中抑郁障礙的患病率明顯升高。對(duì)400余萬(wàn)美國(guó)退伍軍人過(guò)去4年醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)的診斷記錄進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，診斷為OSAS患者中21.8%被同時(shí)診斷為抑郁障礙；在非OSAS病例中，抑郁障礙的患病率是9%，OSAS患者抑郁障礙的患病率明顯高于非OSAS患者[2]。來(lái)自美國(guó)睡眠臨床的資料提示，406例OSAS患者中，30%有抑郁障礙，其中男性O(shè)SAS患者抑郁障礙的發(fā)生率為26%，女性為38%[3]。在為期4年的前瞻性縱向研究中，使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀和Zung氏抑郁量表對(duì)1 408個(gè)社區(qū)被試者進(jìn)行檢查(抑郁障礙被定義為Zung氏抑郁量表得分至少50分或正在使用抗抑郁藥)。在4年研究中，OSAS的嚴(yán)重程度從低到高，發(fā)展為抑郁的比率增加1.8倍。在排除年齡、體質(zhì)量指數(shù)、乙醇濫用、心血管病史等干擾因素后，抑郁障礙的發(fā)病概率隨著OSAS嚴(yán)重程度的增加而增加[4]。在國(guó)內(nèi)，何萍萍等[5]報(bào)道，采用呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)將OSAS患者分為輕、中、重度時(shí)，重度OSAS患者比中度OSAS患者患抑郁障礙的比例高，中度OSAS患者比輕度OSAS患者抑郁障礙的比例高，隨著病情的逐漸加重，抑郁障礙的患病率明顯增高。

從目前資料來(lái)看OSAS患者抑郁障礙患病率比普通人群顯著增加是肯定的。但由于評(píng)估工具不一，研究人群不同，不同研究的OSAS患者抑郁障礙的患病率差別較大。由于抑郁癥狀評(píng)估主觀性較強(qiáng)，且抑郁障礙和OSAS患者有較多共同的臨床表現(xiàn)，如疲乏、記憶力下降、注意力減退、反應(yīng)遲緩、性功能障礙等。因此，對(duì)OSAS患者伴有抑郁障礙的評(píng)估需要甄別排除OSAS表現(xiàn)的干擾，有必要在進(jìn)一步研究中注意。

2 OSAS伴抑郁障礙發(fā)病機(jī)制

2.1 睡眠片段化和低氧 研究顯示在OSAS患者中睡眠片段化及缺氧與抑郁癥狀有關(guān)系。Bardwell等[6]對(duì)38例OSAS患者通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究比較了持續(xù)正壓通氣治療(CPAP)和氧療對(duì)抑郁癥狀的療效，血氧改善患者，精神心理癥狀顯著減少。提示OSAS患者低氧血癥比睡眠片段化對(duì)抑郁情緒的作用更強(qiáng)。在另一個(gè)病例對(duì)照研究中顯示精神心理癥狀與睡眠片段化相關(guān)，而不是血氧飽和度下降[7]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著OSAS癥狀的加重，抑郁癥狀和發(fā)生的比例也明顯增加[4-5]。這可能與OSAS患者缺氧和睡眠片段化的加重影響了大腦情緒調(diào)節(jié)區(qū)域有關(guān)[8]。相反，也有研究認(rèn)為OSAS患者在排除體質(zhì)量指數(shù)和高血壓等干擾因素后，抑郁情緒和睡眠片段化及低氧沒(méi)有明顯相關(guān)性[9]。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)

2.2.1 5羥色胺(5-HT) 目前認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT功能活動(dòng)的低下與抑郁的發(fā)作有關(guān)。而5-HT功能的降低也存在于OSAS患者中。有報(bào)道OSAS患者睡眠過(guò)程中傳遞至支配上呼吸道擴(kuò)張肌神經(jīng)元的5-HT減少而導(dǎo)致上呼吸道塌陷[10]。研究發(fā)現(xiàn)，DOI(5-HT2A/2C受體激動(dòng)劑)注射3 min后頦舌肌的活動(dòng)明顯增強(qiáng)，NREM和REM睡眠中呼吸暫停指數(shù)明顯降低[11]。而5-HT2A和5-HT2C受體亞型被認(rèn)為是控制上氣道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的主要受體[12]。Cui等[10]將L-谷氨酸注射到大鼠的島葉皮質(zhì)降低腦干5-HT表達(dá)，可誘發(fā)呼吸暫停，頦舌肌活動(dòng)減弱。李玉柱等[13]報(bào)道，使用抗抑郁藥氟西汀(一種選擇性5-HT再攝取抑制劑)短期治療OSAS患者可部分改善睡眠質(zhì)量和缺氧狀況,減少呼吸暫停和低通氣事件。這不僅與氟西汀能夠縮短REM睡眠有關(guān)，還可能與氟西汀能夠改善5-HT的功能活動(dòng)有關(guān)。目前認(rèn)為，5-HT可能參與了對(duì)睡眠周期、控制呼吸、頦舌肌運(yùn)動(dòng)等環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)，對(duì)OSAS發(fā)生、發(fā)展起到作用。然而，對(duì)5-HT認(rèn)識(shí)仍有局限性。在抑郁障礙和OSAS患者中都存在5-HT功能活動(dòng)低下的現(xiàn)象，提示5-HT可能是二者共同的發(fā)病機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究闡明。

2.2.2 食欲素 食欲素神經(jīng)元位于下丘腦外側(cè)及穹隆周圍，數(shù)量?jī)H數(shù)千個(gè)，其纖維和受體分布十分廣泛。最近報(bào)道認(rèn)為，食欲素可能是藥物治療抑郁障礙潛在的靶點(diǎn)，食欲素信號(hào)通路的抑制或活躍都與抑郁情緒相關(guān)[14]。有報(bào)道，在動(dòng)物抑郁模型中，使用藥物阻斷食欲素受體產(chǎn)生了明顯的抗抑郁效應(yīng)[15]。目前認(rèn)為肥胖、性別、年齡、吸煙均與OSAS有明顯的關(guān)系。而Wang等[16]認(rèn)為食欲素參與了肥胖、性激素調(diào)節(jié)。隨年齡的增長(zhǎng)食欲素水平及食欲素能神經(jīng)元發(fā)生了改變，尼古丁明顯改變了體內(nèi)食欲素的水平，因此認(rèn)為食欲素與OSAS的發(fā)病有密切的關(guān)系。食欲素參與了HPA軸的調(diào)節(jié)。在抑郁障礙和OSAS患者中HPA軸都有不同程度的激活[17-18]。因此可以推測(cè)食欲素可能與OSAS患者抑郁障礙的發(fā)病有重要作用。但是，食欲素在二者之間究竟起到什么作用，有待于進(jìn)一步研究。大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等均參與了睡眠的調(diào)節(jié)，也對(duì)抑郁障礙有調(diào)節(jié)作用。但是這些神經(jīng)遞質(zhì)是否同時(shí)參與了OSAS和抑郁障礙的調(diào)節(jié)有待于進(jìn)一步研究揭示。

2.3 相關(guān)腦區(qū)的改變 隨著影像學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)OSAS患者存在多個(gè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變，而相似腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變與抑郁障礙有密切關(guān)系。在OSAS患者中由于睡眠中上呼吸道的反復(fù)塌陷，造成了缺氧和睡眠的片段化而致慢性睡眠剝奪。有報(bào)道認(rèn)為DLPFC對(duì)睡眠剝奪和缺氧的影響高度敏感[8]。Zhang等[19]采用事件相關(guān)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者的前額葉和前扣帶回激活較健康對(duì)照組顯著減低，而且OSAS患者的平均反應(yīng)時(shí)間與夜間缺氧程度和微覺(jué)醒指數(shù)均呈顯著正相關(guān)，表明OSAS患者前額葉功能障礙與慢性間歇性缺氧和睡眠片斷化均有關(guān)。有研究認(rèn)為抑郁障礙患者DLPFC、DACC、前扣帶回等腦區(qū)活動(dòng)功能降低[20-21]。由于其活動(dòng)的降低不能抑制負(fù)性情緒加工，使負(fù)性情緒加工過(guò)度，從而出現(xiàn)抑郁情緒。因此推測(cè)可能OSAS患者由于睡眠中缺氧及睡眠片段化導(dǎo)致前額葉功能受損，進(jìn)一步影響了負(fù)性情緒的加工，導(dǎo)致了抑郁障礙的發(fā)生。有MRI研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者的額顳頂葉、丘腦、尾狀核、前扣帶、海馬、小腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)的灰質(zhì)密度顯著減低[22]。MRI也發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者海馬、額葉皮質(zhì)、杏仁核、腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)存在萎縮。而這些腦區(qū)與情緒的處理有密切的關(guān)系。因此認(rèn)為OSAS和抑郁障礙存在共同的腦區(qū)結(jié)構(gòu)的改變，也可能是其共同的發(fā)病原因。

2.4 炎癥因子 OSAS患者中IL-6和TNF水平升高[20]，白天嗜睡增加。在OSAS患者中使用TNF拮抗劑治療，患者白天嗜睡的水平明顯減少[23]。抑郁障礙患者中IL-1、IL-6和干擾素也升高。在OSAS患者中存在炎癥因子的增加，一氧化氮合酶抑制，交感神經(jīng)亢進(jìn)，內(nèi)皮功能失調(diào)[17]。抑郁障礙患者中也有類似的表現(xiàn)[18]。這提示OSAS和抑郁障礙的發(fā)病存在可能炎癥方面的共同途徑。

2.5 心理社會(huì)因素 在慢性疾病中由于生活質(zhì)量的下降，發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患病率較高[24]。未經(jīng)治療的OSAS與其他中、重度的慢性疾病一樣，生活質(zhì)量明顯降低。因此，認(rèn)為OSAS患者慢性疾病的特征也可能是的抑郁發(fā)病的原因之一。有研究表明，OSAS患者更多采取消極應(yīng)對(duì)方式，而很少積極應(yīng)對(duì)的患者伴有更多的抑郁癥狀，積極的應(yīng)對(duì)方式與抑郁水平呈負(fù)相關(guān)，消極的應(yīng)對(duì)方式與抑郁程度呈正相關(guān)[25]。并且，OSAS患者由于打鼾、體相的改變、性功能的下降、白天功能的受損等不可避免地影響了患者的家庭生活、社會(huì)支持、社會(huì)功能，從而可能導(dǎo)致了抑郁障礙的發(fā)生。

3 治 療

目前OSAS治療主要有一般治療、外科治療、CPAP、口腔矯正器治療、氧療等，以CPAP治療為主。有研究采用心境狀態(tài)量表-簡(jiǎn)明抑郁癥狀分量表評(píng)估OSAS患者抑郁癥狀，在偽CPAP治療組和CPAP治療組抑郁無(wú)顯著改善，氧療組顯示抑郁癥狀有明顯的改善[26]。有Meta分析認(rèn)為OSAS患者CPAP治療是有效減少了嗜睡，并提高了生活質(zhì)量[27]。抑郁障礙患者抗抑郁藥物治療后殘留打鼾、肥胖、白天過(guò)度嗜睡等癥狀，通過(guò)CPAP治療后明顯改善[28]。CPAP治療能夠使OSAS患者上呼吸道暢通，睡眠連續(xù)、低氧得到糾正，緩解了OSAS的癥狀，也使抑郁癥狀有減輕。但是也有相反的結(jié)果[29]。

OSAS伴有抑郁障礙患者，抑郁情緒降低了CPAP治療的依從性，增加了疾病負(fù)擔(dān)。有調(diào)查顯示，178例接受CPAP治療的OSAS患者中，抑郁治療提高了CPAP治療的依從性[20]。OSAS患者中，使用三環(huán)類和SSRIs抗抑郁藥，雖然呼吸暫停頻率沒(méi)有明顯的改變，但REM睡眠的百分比減少。使用抗抑郁藥氟西汀短期治療OSAS，可部分改善患者睡眠質(zhì)量和缺氧狀況，減少呼吸暫停和低通氣事件[13]。但是類似的文獻(xiàn)不多見(jiàn)。抗抑郁的治療也許提高了OSAS伴抑郁障礙患者CPAP治療的依從性，減少了嗜睡、疲勞，提高了生活質(zhì)量，但是這些仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié) 語(yǔ)

OSAS患者中抑郁障礙患病率明顯增加，可能與OSAS患者睡眠片段化或低氧，部分神經(jīng)遞質(zhì)和腦區(qū)功能變化、炎性反應(yīng)及社會(huì)心理因素有關(guān)系。然而，如上文所述文獻(xiàn)結(jié)論不盡一致，甚至有相互矛盾的地方，需要更大規(guī)模、更有驗(yàn)證效應(yīng)的研究設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)一步探索可能的原因。OSAS與抑郁障礙在治療上可能相互影響。對(duì)OSAS同時(shí)伴有抑郁障礙的患者優(yōu)化治療選擇也需要更多的臨床研究支持。本文綜述了OSAS患者伴有抑郁障礙相關(guān)問(wèn)題，而抑郁障礙患者中OSAS患病率等相關(guān)研究，文獻(xiàn)鮮見(jiàn)，需要臨床研究揭示。

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樂(lè)發(fā)國(guó)(1975-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事睡眠障礙研究。

述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.14.043

R766

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1671-8348(2015)14-1985-03

2015-01-02

2015-03-07)