楊翊梅綜述，湯永紅審校

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽421001）

SDF-1/CXCR4在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

楊翊梅綜述，湯永紅審校

（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽421001）

神經(jīng)系統(tǒng)； 腫瘤； 受體，趨化因子； 神經(jīng)變性疾?。?綜述

基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子，也是炎性反應(yīng)中的小趨化因子，為CXC家族成員。SDF-1與其特異性受體CXC趨化因子受體4（CXCR4）構(gòu)成SDF-1/ CXCR4軸。SDF-1最初是從鼠骨髓干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子中分離出來的。SDF-1屬于旁分泌家族，通常由炎癥刺激后分泌，但是SDF-1可由基質(zhì)細(xì)胞不斷地誘導(dǎo)產(chǎn)生[1]。SDF-1基因位于人類10號(hào)染色體上，而其他趨化因子成員位于7號(hào)及14號(hào)染色體上。作為SDF-1受體，CXCR4由352個(gè)氨基酸組成，并且有高度的保守性。其由7個(gè)α-螺旋組成交錯(cuò)于細(xì)胞表面，1個(gè)N端胞外趨化因子結(jié)構(gòu)域，3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)，3個(gè)細(xì)胞外環(huán)，以及1個(gè)延伸至細(xì)胞質(zhì)的C端[2]。SDF-1在大腦、心臟、肝臟、肺臟、胸腺及腎臟中廣泛表達(dá)[3-5]，在人類免疫缺陷病毒（HIV）治療中，其可通過與HIV-1的gp120競(jìng)爭結(jié)合CXCR4，從而為治療HIV提供了新的治療靶點(diǎn)[6]。此外，既往許多研究也證明，SDF-1在胚胎生長、腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫及循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)展及修復(fù)中有重要作用。此外，SDF-1可在神經(jīng)發(fā)展階段負(fù)責(zé)細(xì)胞的遷移和分化，包括在病理生理過程及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中[7]。

SDF-1與其特定受體CXCR4結(jié)合形成二聚體后，改變空間構(gòu)象，活化與其相偶聯(lián)的多種機(jī)制激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，如激活鈣流、激活黏著斑元件，如銜接蛋白、黏著斑激酶等；激活絲裂酶原活化蛋白激酶途徑；激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/核因子-κB（NF-κB）途徑；激活JAK/STAT途徑；從而發(fā)揮其生物學(xué)功能。

SDF-1/CXCR4常被運(yùn)用于研究腫瘤的發(fā)生，SDF-1/ CXCR4生物學(xué)軸在多種腫瘤的生長、播散、器官特異性轉(zhuǎn)移、血管新生及腫瘤免疫抑制中發(fā)揮著重要作用[8]。人們至少在23種來自上皮組織、間葉組織、造血系統(tǒng)的惡性腫瘤組織和細(xì)胞系中檢測(cè)到CXCR4的表達(dá)[9]。此外，SDF-1/CXCR4在心肌梗死病理生理過程中[10]，在介導(dǎo)造血干/祖細(xì)胞的動(dòng)員與歸巢[11]中均發(fā)揮重要作用。SDF-1/CXCR4在多種疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷依據(jù)及治療中的研究，及其所發(fā)揮的病理生理作用，已經(jīng)獲得了許多有價(jià)值的結(jié)論。

趨化因子在神經(jīng)系統(tǒng)生理過程中發(fā)揮了重要作用，包括神經(jīng)元遷移、細(xì)胞增殖、突觸活動(dòng)及調(diào)節(jié)神經(jīng)炎性反應(yīng)。SDF-1/CXCR4除了能趨化免疫細(xì)胞以外，還對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞的遷移及增殖有關(guān)。本文對(duì)SDF-1/CXCR4在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用作一綜述。

1 SDF-1/CXCR4與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是全世界致死率較高的一種腫瘤，顱內(nèi)腫瘤中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性程度最高，其在侵犯其他組織時(shí)，趨化因子高表達(dá)[12]。有報(bào)道證明，SDF-1及其受體CXCR4、CXCR7均是評(píng)估不同種類大腦腫瘤預(yù)后的重要因素，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤[13]。SDF-1還可趨化在高級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中廣泛存在的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[14]，SDF-1/CXCR4軸可上調(diào)在腫瘤細(xì)胞中引起血管再生的IL-8[15]，IL-8在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中也可調(diào)節(jié)血管再生[16]。Teicher等[17]發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤組織中高表達(dá)的CXCR4使其相對(duì)于癌旁組織更具侵襲性，這也是越來越多的人研究各腫瘤組織中SDF-1/CXCR4軸以尋求新的治療方法的原因。上皮細(xì)胞間葉化為一些癌癥的主要?dú)w類方法[18-19]，也是腫瘤的進(jìn)展形式，包括入侵及轉(zhuǎn)移[20]。許多受體絡(luò)氨酸酶導(dǎo)致上皮細(xì)胞間葉化，從而導(dǎo)致更具侵襲力的腫瘤類型[21-22]?；谝陨蠄?bào)道，上皮細(xì)胞間葉化在腫瘤及其轉(zhuǎn)移的治療中有非同一般的意義[23-24]。已有研究發(fā)現(xiàn)，CXCR4可通過PI3K/AKT及ERK路徑促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，也提示其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展中有重要意義。CXCR4的表達(dá)水平與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的彌漫滲透性及侵襲性有很大的聯(lián)系。使用CXCR4拮抗劑AMD3100后，可阻斷小鼠惡性膠質(zhì)瘤的血管再生[23]。SDF-1/CXCR4可支持惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的侵襲及腫瘤干細(xì)胞的存活，可直接干預(yù)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的腫瘤干細(xì)胞功能，特別是在存活與自我更新2個(gè)方面。目前，放射治療法是神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主要治療方法，盡管可以通過新技術(shù)提高輻射劑量，但是腫瘤還是容易復(fù)發(fā)，使首診后2年內(nèi)致死率達(dá)75%。因?yàn)榇蟛糠帜[瘤的復(fù)發(fā)都位于放射治療部位，所以任何能提高放射后原位腫瘤的局部控制方法均有可能提高神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治愈性。放射治療后腫瘤的血管重建與許多通路有關(guān)，包括SDF-1/CXCR4。而用CXCR4的拮抗劑AMD3100抑制SDF-1/CXCR4通路也為抑制放射后腫瘤的發(fā)展提供治療靶點(diǎn)?；谝陨锨闆r，研究CXCR4拮抗劑可作為影響膠質(zhì)瘤及其他過表達(dá)趨化因子腫瘤的腫瘤干細(xì)胞的重要工具。

2 SDF-1/CXCR4與損傷

腦血管意外是一種高致殘率的疾病，現(xiàn)今并無有效的治療方法，近20年來，許多科學(xué)家均在尋找腦保護(hù)的藥物來抑制腦缺血后細(xì)胞的死亡，但并未成功。目前的治療研究主要集中于通過內(nèi)源性及外源性的神經(jīng)干細(xì)胞來刺激神經(jīng)細(xì)胞的再生。而大量的干細(xì)胞在注射過程中可因?yàn)闄C(jī)械損傷而死亡，目的組織細(xì)胞微環(huán)境也對(duì)干細(xì)胞有損害。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在細(xì)胞移植治療中越來越受到關(guān)注，其能分化為各種細(xì)胞，發(fā)揮免疫及分泌等功能。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞之所以能遷移至病理組織，也是因?yàn)橼吇蜃拥淖饔?。在這些信號(hào)通路中，SDF-1是主要的信號(hào)因子，其主要由缺血組織產(chǎn)生，對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用。此外，SDF-1及其受體CXCR4可以觸發(fā)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞促存活和歸巢的反應(yīng)。SDF-1可調(diào)節(jié)生長因素誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新[2]，SDF-1/CXCR4軸在促進(jìn)神經(jīng)元遷移、促進(jìn)血管生成、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用已經(jīng)得到相關(guān)研究證實(shí)[25-27]。Zendedel等[26]在體外趨化實(shí)驗(yàn)研究證明不同濃度的SDF-1對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞遷移的影響不同。新生血管的增加，為腦缺血修復(fù)提供了更好的血液環(huán)境，有利于腦缺血的組織修復(fù)和神經(jīng)再生。SDF-1還能通過抑制其凋亡來促進(jìn)神經(jīng)元的存活。腦缺血損傷后會(huì)引起神經(jīng)元的壞死和凋亡，同時(shí)釋放一些毒性物質(zhì)，使神經(jīng)干細(xì)胞生存的微環(huán)境遭到破壞，從而細(xì)胞生存率下降，而改變細(xì)胞生存的微環(huán)境也就在腦缺血損傷修復(fù)中具有重要作用。細(xì)胞凋亡涉及一系列基因的作用，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因（如c-myc）、抑癌基因（如p53）等。

3 SDF-1/CXCR4與神經(jīng)變性疾病

阿爾茨海默病是最常見隨著年齡的增加而發(fā)病率升高的癡呆，可造成因記憶力下降及認(rèn)知功能下降所致的失語癥、失用癥和失認(rèn)癥。目前，這種神經(jīng)紊亂疾病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制并不明確，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了典型的病理改變，β淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau蛋白的累積被視為是病理過程發(fā)展的表現(xiàn)。在對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的研究中，許多人在探究是先出現(xiàn)血管功能紊亂還是神經(jīng)元退化，Stanimirovic等[28]報(bào)道認(rèn)為神經(jīng)血管單元紊亂是神經(jīng)病理及臨床神經(jīng)系統(tǒng)變化的出發(fā)點(diǎn)。血管功能的紊亂可導(dǎo)致血腦屏障通透性的上升、腦組織水腫，從而引起神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂及退化。SDF-1目前已被公認(rèn)為可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性及突觸的傳導(dǎo)，SDF-1不僅能通過增強(qiáng)5-羥色胺神經(jīng)元的γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸的活性，還可增強(qiáng)神經(jīng)元干細(xì)胞的增殖及遷移。而這些機(jī)制的損害也被證實(shí)與神經(jīng)紊亂疾病有關(guān)。Aβ和Tau蛋白破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，導(dǎo)致血液與腦脊液物質(zhì)的交換[29]。而血腦屏障功能紊亂又能使淀粉樣蛋白及其他有毒物質(zhì)進(jìn)入大腦，使細(xì)胞、組織更易受損[30]。因此，阿爾茨海默病患者的血腦屏障通透性增加可以解釋為何健康人與患者顱內(nèi)生長因子含量不同。SDF-1有助于炎癥介導(dǎo)的血腦屏障的通透性增加[31]。SDF-1可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障[32]，可趨化白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)[33]。血腦屏障的損傷程度與SDF-1的表達(dá)程度密切相關(guān)[34]。此外，SDF-1還可以促進(jìn)星型膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸釋放，調(diào)控神經(jīng)元的活性及信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致Aβ的沉積。而Aβ沉積也是阿爾茨海默病的機(jī)制之一，這也為阿爾茨海默病的治療提供了一種新的方法及靶點(diǎn)。

近年來，關(guān)于SDF-1/CXCR4軸的相關(guān)研究已經(jīng)取得了許多有價(jià)值的成果。人們對(duì)其在多種生物學(xué)效應(yīng)中的重要作用機(jī)制有了深入的了解，但SDF-1/CXCR4軸在中樞神經(jīng)疾病作用的分子機(jī)制仍不十分清楚，有待進(jìn)一步研究。

[1]Noda M，Omatsu Y，Sugiyama T，et al.CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK-cell development in adult mice[J].Blood，2011，117（2）：451-458.

[2]Li M，Chang CJ，Lathia JD，et al.Chemokine receptor CXCR4 signaling modulates the growth factor-induced cell cycle of self-renewing and multipotent neural progenitor cells[J].Glia，2011，59（1）：108-118.

[3]Huber BC，Brunner S，Segeth A，et al.Parathyroid hormone is a DPP-Ⅳinhibitor and increases SDF-1-driven homing of CXCR4（+）stem cells into the ischaemic heart[J].Cardiovasc Res，2011，90（3）：529-537.

[4]Bellmann-Sickert K，Beck-Sickinger AG.Palmitoylated SDF1 alpha shows increased resistance against proteolytic degradation in liver homogenates[J]. Chem Med Chem，2011，6（1）：193-200.

[5]Zou LP，Wang LX，Zhang Y，et al.Expression of SDF-1 in lung tissues and intervention of AMD3100 in asthmatic rats[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2011，13（4）：321-325.

[6]Gouwy M，Struyf S，Berghmans N，et al.CXCR4 and CCR5 ligands cooperate in monocyte and lymphocyte migration and in inhibition of dualtropic（R5/X4）HIV-1 infection[J].Eur J Immunol，2011，41（4）：963-973.

[7]Yang S，Edman LC，Sánchez-Alca?iz JA，et al.Cxcl12/Cxcr4 signaling controls the migration and process orientation of A9-A10 dopaminergic neurons[J].Development，2013，140（22）：4554-4564.

[8]Sun X，Cheng G，Hao M，et al.CXCL12/CXCR4/CXCR7 chemokine axis and cancer progression[J].Cancer Metastasis Rev，2010，29（4）：709-722.

[9]Jankowski K，Kucia M，Wysoczynski M，et al.Both hepatocyte growth factor（HGF）and stromal-derived factor-1 regulate the metastatic behavior of human rhabdomyosarcoma cells，but only HGF enhances their resistance to radiochemotherapy[J].Cancer Res，2003，63（22）：7926-7935.

[10]Takahashi M.Role of the SDF-1/CXCR4 system in myocardial infarction[J]. Circ J，2010，74（3）：418-423.

[11]Gazitt Y.Homing and mobilization of hematopoietic stem cells and hematopoietic cancer cells are mirror image processes，utilizing similar signaling pathways and occurring concurrently：circulating cancer cells constitute an ideal target for concurrent treatment with chemotherapy and antilineagespecific antibodies[J].Leukemia，2004，18（1）：1-10.

[12]Albulescu R，Codrici E，Popescu ID，et al.Cytokine patterns in brain tumour progression[J].Mediators Inflamm，2013：979748.

[13]Bian XW，Yang SX，Chen JH，et al.Preferential expression of chemokine receptor CXCR4 by highly malignant human gliomas and its association with poor patient survival[J].Neurosurgery，2013，61（3）：570-578.

[14]Wang SC，Hong JH，Hsueh C，et al.Tumor-secreted SDF-1 promotes glioma invasiveness and TAM tropism toward hypoxia in a murine astrocytoma model[J].Lab Invest，2012，92（1）：151-162.

[15]Domanska UM，Kruizinga RC，den Dunnen WF，et al.The chemokine network，a newly discovered target in high grade gliomas[J].Crit Rev Oncol Hematol，2011，79（2）：154-163.

[16]Dwyer J，Hebda JK，Le Guelte A，et al.Glioblastoma cell-secreted interleukin-8 induces brain endothelial cell permeability via CXCR2[J].PLoS One，2011，7（9）：e45562.

[17]Teicher BA，F(xiàn)ricker SP.CXCL12（SDF-1）/CXCR4 pathway in cancer[J]. Clin Cancer Res，2010，16（11）：2927-2931.

[18]Moustakas A，Heldin P.TGFG and matrix-regulated epithelial to mesenchymal transition[J].Biochim Biophys Acta，2014，1840（8）：2621-2634.

[19]Lamouille S，Xu J，Derynck R.Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2014，15（3）：178-196.

[20]Nieto MA.Epithelial plasticity：a common theme in embryonic and cancer cells[J].Science，2013，342（6159）：1234850.

[21]Balogh P，Katz S，Kiss AL.The role of endocytic pathways in TGF-β signaling[J].Pathol Oncol Res，2013，19（2）：141-148.

[22]Fuxe J，Karlsson MC.TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition：a link between cancer and inflammation[J].Semin Cancer Biol，2012，22（5/6）：455-461.

[23]Tseng D，Vasquez-Medrano DA，Brown JM.Targeting SDF-1/CXCR4 to inhibit tumour vasculature for treatment of glioblastomas[J].Br J Cancer，2011，104（12）：1805-1809.

[24]Gao D，Vahdat LT，Wong S，et al.Microenvironmental regulation of epithelial-mesenchymal transitions in cancer[J].Cancer Res，2012，72（19）：4883-4889.

[25]Dave B，Mittal V，Tan NM，et al.Epithelial-mesenchymal transition，cancer stem cells and treatment resistance[J].Breast Cancer Res，2012，14（1）：202.

[26]Zendedel A，Nobakht M，Bakhtiyari M，et al.Stromal cell-derived factor-1 alpha（SDF-1α）improves neural recovery after spinal cord contusion in rats[J].Brain Res，2012，1473：214-226.

[27]Yu X，Chen D，Zhang Y，et al.Overexpression of CXCR4 in mesenchymal stem cells promotes migration，neuroprotection and angiogenesis in a rat model of stroke[J].J Neurol Sci，2012，316（1/2）：141-149.

[28]Stanimirovic DB，F(xiàn)riedman A.Pathophysiology of the neurovascular unit：disease cause or consequence?[J].J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（7）：1207-1221.

[29]Biron KE，Dickstein DL，Gopaul R，et al.Amyloid triggers extensive cerebral angiogenesis causing blood brain barrier permeability and hypervascularity in Alzheimer′s disease[J].PLoS One 2011，6（8）：e23789.

[30]Sharma HS，Castellani RJ，Smith MA，et al.The blood-brain barrier in Alzheimer′s disease：novel therapeutic targets and nanodrug delivery[J]. Int Rev Neurobiol，2012，102：47-90.

[31]Huang J，Li Y，Tang Y，et al.CXCR4 antagonist AMD3100 protects bloodbrain barrier integrity and reduces inflammatory response after focal ischemia in mice[J].Stroke，2013，44（1）：190-197.

[32]Man S，Tucky B，Cotleur A，et al.CXCL12-induced monocyte-endothelial interactions promote lymphocyte transmigration across an in vitro bloodbrain barrier[J].Sci Transl Med，2012，4（119）：119.

[33]Cruz-Orengo L，Holman DW，Dorsey D，et al.CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity[J].J Exp Med，2011，208（2）：327-339.

[34]McCandless EE，Piccio L，Woerner BM，et al.Pathological expression of CXCL12 at the blood-brain barrier correlates with severity of multiple sclerosis[J].Am J Pathol，2008，172（3）：799-808.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.015

A

1009-5519（2015）23-3569-03

2015-08-06）

湖南省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（11A106）。

楊翊梅（1990-），女，湖南瀏陽人，在讀碩士研究生，主要從事腦血管疾病的研究；E-mail：458518561@qq.com。

湯永紅（E-mail：tgn6246@163.com）。