鄢勤文 綜述，黃光武△，何本超 審校

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,南寧 530021；2.湖北省天門市第一人民醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 431700)

·綜 述·

外泌體與鼻咽癌的研究進(jìn)展*

鄢勤文1綜述，黃光武1△，何本超2審校

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,南寧 530021；2.湖北省天門市第一人民醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 431700)

鼻咽腫瘤；皰疹病毒4型，人；外泌體

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國(guó)南方高發(fā)的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人民的生命和健康。目前研究認(rèn)為:遺傳易感性、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)和環(huán)境因素是其主要病因。幾乎所有未分化和低分化鼻咽癌與EBV潛伏感染有關(guān)[1]。 EBV的潛伏感染和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力被認(rèn)為是鼻咽癌致癌的基礎(chǔ)，但是其作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。外泌體(Exosomes)是一種起源于細(xì)胞內(nèi)涵體的小囊泡，其直徑為40～100 nm，最初被認(rèn)為是細(xì)胞的垃圾[2]。隨著研究的深入，外泌體與腫瘤的關(guān)系及在病毒感染和致病過程中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)[3-4]。來源于EBV感染細(xì)胞的外泌體在EBV的潛伏感染和致病過程中可能扮演著很重要的作用。而鼻咽癌作為一種與EBV密切相關(guān)的腫瘤，其外泌體的研究可能對(duì)闡明鼻咽癌的致病機(jī)制具有較大價(jià)值。

1 外泌體的特點(diǎn)及與腫瘤的關(guān)系

自發(fā)現(xiàn)以來，外泌體的特性和功能逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)[5]。研究表明外泌體攜帶功能性蛋白、mRNA和miRNA到鄰近或遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其免疫功能，在血管生成，細(xì)胞增殖，腫瘤浸潤(rùn)和細(xì)胞間的信息交流中起重要作用[6]。外泌體可以被細(xì)胞通過內(nèi)吞作用攝取，或識(shí)別細(xì)胞表面的特異性靶向細(xì)胞并與細(xì)胞的胞膜融合，同時(shí)釋放mRNA和miRNA等進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[7]。

腫瘤細(xì)胞來源的外泌體可通過改變腫瘤的微環(huán)境，釋放自身攜帶的細(xì)胞因子等多種方式影響腫瘤的生長(zhǎng)。外泌體主要從以下幾個(gè)方面影響腫瘤的生長(zhǎng)：(1)抗腫瘤免疫及抑制免疫功能并介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸[3]；(2)誘導(dǎo)腫瘤血管新生并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[3]；(3)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的化療抵抗[7]。目前，在多種腫瘤患者體液中發(fā)現(xiàn)了外泌體，并具有腫瘤標(biāo)志物的特點(diǎn)[8]。腫瘤外泌體的臨床應(yīng)用將為腫瘤的診斷和治療提供新的策略。

2 外泌體與鼻咽癌

2.1 EBV相關(guān)外泌體 EBV是雙鏈DNA病毒，屬γ皰疹病毒科，人類是EBV的惟一宿主。EBV在感染過程中，可產(chǎn)生大量病毒基因編碼產(chǎn)物，幫助病毒逃避宿主免疫攻擊，為病毒繁殖創(chuàng)造有利的微環(huán)境[9]。外泌體整合EBV編碼的RNA、miRNAs和蛋白等產(chǎn)物，作為細(xì)胞間的信使操縱感染的微環(huán)境并維持EBV的潛伏感染狀態(tài)[6]。 這里把這些整合有EBV編碼產(chǎn)物的外泌體統(tǒng)稱EBV相關(guān)外泌體。下面就其整合的產(chǎn)物分別做一介紹。

2.1.1 膜潛伏蛋白LMP1和LMP2A 2006年Keryer 等[10]首次在EBV感染的鼻咽癌細(xì)胞系外泌體中檢測(cè)到了LMP1。此外在鼻咽癌患者的血液和唾液里也發(fā)現(xiàn)了載有LMP1的外泌體[11-12]。2010年Meckes等[6]也在EBV感染的鼻咽癌細(xì)胞系外泌體中檢測(cè)到了豐富的LMP1，LMP1+外泌體與EBV陰性細(xì)胞共培養(yǎng)使其EGFR表達(dá)上調(diào)。EBV陰性細(xì)胞與LMP1+和EGFR+外泌體共培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞內(nèi)吞這些囊泡并且引起 ERK和PI3K/AKT信號(hào)通路的激活[6]。 LMP2A也被發(fā)現(xiàn)存在于EBV外泌體中。Ikeda等[13]從EBV轉(zhuǎn)化的淋巴細(xì)胞系(LCLs)外泌體中檢測(cè)到了LMP2A。他們用破壞脂筏的藥物甲基-β-環(huán)(MCD)處理細(xì)胞膜出現(xiàn)膽固醇消耗，這能使細(xì)胞LMP2A的整體水平以及被外泌體整合的LMP2A水平增加。此外，還發(fā)現(xiàn)用MCD處理后細(xì)胞裂解液中LMP2A的磷酸化和泛素化作用明顯減少；但是對(duì)于外泌體中的LMP2A，只有磷酸化作用受到了抑制。這說明磷酸化作用在病毒蛋白和宿主蛋白被外泌體選擇性整合過程中可能有重要作用。

2.1.2 EBV感染裂解期蛋白 gp350 和dUTPase EBV gp350是EBV裂解性感染晚期表達(dá)的一種結(jié)構(gòu)蛋白。Vallhov等[14]在來源于EBV轉(zhuǎn)化的LCLs的外泌體中檢測(cè)到了gp350，并且發(fā)現(xiàn)這些gp350+外泌體能黏附到未感染EBV的B細(xì)胞上。他們?cè)隗w外證明了來源于LCLs的外泌體限制EBV感染。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)gp350+外泌體，能被慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞內(nèi)化，使EBV特異性CD4+T細(xì)胞激活，引起強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性反應(yīng)[15]。EBV編碼的脫氧尿苷焦磷酸酶(dUTPase)是新發(fā)現(xiàn)的EBV感染裂解期的早期蛋白。研究已經(jīng)表明，EBV編碼dUTPase在先天/適應(yīng)性免疫方面具有不依賴于其酶活性的功能，部分原因在于它能夠通過刺激toll樣受體(TLR2)進(jìn)而活化NF-κB,誘導(dǎo)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子分泌[16]。進(jìn)一步的研究表明EBV編碼的dUTPase顯著改變參與腫瘤發(fā)生、炎癥和病毒防御機(jī)制基因的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)人類樹突狀細(xì)胞TH1 和TH17 細(xì)胞因子的分泌[17]。更有意思的是經(jīng)化學(xué)誘導(dǎo)的Raji細(xì)胞外泌體分泌包含EBV編碼的dUTPase，并且激活外周血單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的NF-κB轉(zhuǎn)錄因子和促使多種細(xì)胞因子的分泌增加[17]。

2.1.3 EBV miRNAs,EBV mRNA和EBERs Pegtel等[18]首先發(fā)現(xiàn)了病毒miRNA被外泌體運(yùn)送到未感染的細(xì)胞 ，他們?cè)贓BV感染的B細(xì)胞外泌體中證明了BHRF1 miRNAs的存在，并且發(fā)現(xiàn)含有BHRF1 miRNAs的外泌體靶向于鄰近未感染EBV B細(xì)胞的CXCL11/ITAC基因。此外，他們還在無癥狀艾滋病毒感染患者(這些患者帶有較高的EBV-DNA載量)非B細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)含有升高水平的EBV miRNA，表明在體內(nèi)外泌體明顯地轉(zhuǎn)移miRNA到未感染EBV的細(xì)胞。隨后在鼻咽癌細(xì)胞系外泌體上的研究證明了這一結(jié)論。Gourzones等[12]在移植了人鼻咽癌細(xì)胞的小鼠血清外泌體中檢測(cè)到了EBV miR-BARTs并發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者的血清中也含有BART miRNA。 Meckes等[6]進(jìn)一步在鼻咽癌細(xì)胞系分泌的外泌體上證明了某些富集的BART-miRNA的存在。近期，另有兩個(gè)組分別在EBV相關(guān)胃癌和鼻咽癌外泌體中也發(fā)現(xiàn)了BART miRNAs[19-20]。目前研究證明，在外泌體中發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)以NLRP3 3′-UTR 為靶點(diǎn)的EBV編碼miRNAs(miR-BART15和miR-BART15-3p)有很重要的功能。miR-BART15被外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞調(diào)節(jié)NLRP3蛋白表達(dá)，從而抑制炎癥小體的活性[21]。miR-BART15-3p則發(fā)現(xiàn)存在于起源于EBV感染的胃癌細(xì)胞系外泌體中,含有miR-BART15-3p的外泌體被未感染細(xì)胞內(nèi)吞后增加其凋亡[19]。 Andrea等[22]發(fā)現(xiàn)EBV外泌體中存在EBV編碼的潛伏期mRNAs。共有4種潛伏期基因表達(dá)的mRNA(Ebna1，Ebna2，Lmp1，Lmp2)在EBV陽性細(xì)胞外泌體中被檢測(cè)到[22]。EBERs是EBV潛伏感染的標(biāo)志物,近期有研究者發(fā)現(xiàn)EBERs可能通過外泌體分泌[23]。La蛋白是一個(gè)能與EBER-1綁定的蛋白[23]，故推測(cè)EBERs很可能以EBER-La復(fù)合體的形式被外泌體分泌到感染細(xì)胞外[23]。

2.2 鼻咽癌的其他外泌體 除了EBV編碼的產(chǎn)物可以被整合進(jìn)入外泌體外，宿主功能物質(zhì)也能進(jìn)入外泌體，目前在鼻咽癌外泌體中報(bào)道的宿主蛋白主要有半乳糖凝集素9(galectin9)。半乳凝素9是β-半乳糖凝集素，Keryer和klibi等先后在HLA-Ⅱ+外泌體中發(fā)現(xiàn)了galectin9[10-11]。前者在鼻咽癌移植瘤上皮細(xì)胞釋放的HLA-Ⅱ+外泌體中發(fā)現(xiàn)galectin9。后者使用抗HLA-Ⅱ的磁珠從鼻咽癌患者的血漿中捕獲特異性的外泌體，這些外泌體中包含有高濃度的galectin9，然而在對(duì)照組則沒有檢測(cè)出。研究證明，LMP1豐富的外泌體也增加外泌體中g(shù)alectin9的水平，兩種蛋白同時(shí)出現(xiàn)在外泌體時(shí)減少外周血T細(xì)胞的凋亡。然而外泌體中單獨(dú)出現(xiàn)其中一種蛋白時(shí)，LMP1(0.17 nM)對(duì)比galectin9(46 nM)具有一個(gè)更低的IC50，說明外泌體中LMP1的抗凋亡與galectin9關(guān)系不大[10]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)起源于一個(gè)不同EBV感染的鼻咽癌克隆LMP1-且galectin9+的外泌體明顯增加對(duì)來自健康EBV攜帶者的EBV反應(yīng)性 CD4+ T細(xì)胞的凋亡作用[11]。

2.3 外泌體在鼻咽癌中的作用

2.3.1 維持EBV潛伏感染 EBV雖然已被發(fā)現(xiàn)超過50年，然而其感染和致病機(jī)制仍未闡明。外泌體維持EBV潛伏感染[6]，這可能是EBV在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制之一。外泌體對(duì)EBV感染的調(diào)控可能主要是通過攜帶和運(yùn)輸病毒編碼產(chǎn)物和宿主功能蛋白，調(diào)控EBV免疫逃避，維持其潛伏感染。鼻咽癌外泌體中豐富的LMP1的抗T細(xì)胞凋亡作用與galectin9的促T細(xì)胞凋亡作用可能是EBV逃避免疫監(jiān)視，維持潛伏感染的一對(duì)機(jī)制[10-11]。目前研究還發(fā)現(xiàn)，包含有g(shù)p350的外泌體通過CD21選擇性的結(jié)合B細(xì)胞阻止EBV的感染[14]。LMP1+外泌體被B細(xì)胞內(nèi)化后不僅增加B細(xì)胞的凋亡而且引起B(yǎng)細(xì)胞向漿母細(xì)胞的方向分化[24]。Ye等[25]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細(xì)胞系TW03來源的外泌體通過抑制T細(xì)胞的增殖和TH1和TH17細(xì)胞的分化以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)來損傷T細(xì)胞的功能。這些研究結(jié)果提示鼻咽癌外泌體通過改變T細(xì)胞的增殖，分化，細(xì)胞因子的釋放來誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙(包括特異性和非特異性免疫反應(yīng))。

2.3.2 促進(jìn)鼻咽癌發(fā)生和演進(jìn) 外泌體能釋放自身細(xì)胞因子等物質(zhì)，作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜表面受體，導(dǎo)致血管形成并促進(jìn)腫瘤的遷移[7]。Nanb等[26]發(fā)現(xiàn)LMP1+外泌體能改變鼻咽癌細(xì)胞間黏附分子ICAM-1的表達(dá)水平，引起細(xì)胞表型的改變。LMP1通過外泌體促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)的分泌，外泌體中有活性的FGF-2可能促進(jìn)鼻咽癌血管生長(zhǎng)[27]。轉(zhuǎn)錄活性的缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF1-α)也被發(fā)現(xiàn)通過外泌體的內(nèi)吞和胞吐作用從LMP1+的鼻咽癌細(xì)胞中分泌出來然后進(jìn)入鄰近細(xì)胞改變鈣黏素的表達(dá)水平，從而影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[28]。研究者對(duì)鼻咽癌患者血清和鼻咽癌細(xì)胞外泌體中普遍過度表達(dá)的5種miRNA(HSA-MIR-24-3p、HSA-MIR-891a、HSA-MIR-106A-5P、HSA-MIR-20A-5P和HSA-MIR-1908)進(jìn)行了鑒定分析，發(fā)現(xiàn)這些過表達(dá)的miRNA簇下調(diào)MARK信號(hào)通路從而改變細(xì)胞的增殖和分化[25]。目前已發(fā)現(xiàn)32種miRNA與鼻咽癌有關(guān)，miRNA參與鼻咽癌腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、黏附、血管生成等生物學(xué)過程的調(diào)控，在腫瘤形成中也發(fā)揮重要作用[29]。在鼻咽癌中外泌體與miRNA調(diào)控作用的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。

2.3.3 外泌體可作為鼻咽癌的生物標(biāo)志物 腫瘤在生長(zhǎng)過程中會(huì)不斷地將外泌體釋放到周圍環(huán)境中去，而且外泌體能在4 ℃保存96 h，在-70 ℃下保存更長(zhǎng)時(shí)間[30]。臨床可以通過檢測(cè)血清，尿液和唾液等體液中外泌體的相關(guān)分子的改變，對(duì)疾病進(jìn)行診斷和監(jiān)測(cè)[31]。鼻咽癌患者血漿中能持續(xù)檢測(cè)到腫瘤外泌體[10]。此外，鼻咽癌患者血清中外泌體濃度的增加與鼻咽癌晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良密切相關(guān)[25]。值得注意的是，鼻咽癌外泌體具有高含量HLA-Ⅱ分子[10]，使用抗HLA-Ⅱ的磁珠捕獲是一個(gè)從鼻咽癌患者血漿中采集腫瘤外泌體的強(qiáng)大工具。因?yàn)樵谙嗤膶?shí)驗(yàn)條件下對(duì)照血漿樣品中不會(huì)有外泌體被捕獲[10]，所以這種方法捕獲的鼻咽癌腫瘤外泌體具有良好的特異性。除了HLA-Ⅱ，鼻咽癌外泌體還具有高濃度的galectin9[11]，因此本文認(rèn)為鼻咽癌外泌體適合作為生物學(xué)標(biāo)志。

3 展 望

外泌體整合或者攜帶EBV編碼的產(chǎn)物及宿主細(xì)胞內(nèi)的功能性物質(zhì)，逃避宿主機(jī)體免疫監(jiān)視，從感染的細(xì)胞釋放出來，可以被暴露其中的未感染細(xì)胞攝取。載有EBV編碼產(chǎn)物的外泌體被未感染細(xì)胞內(nèi)化后，激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，操控細(xì)胞的增殖和凋亡。EBV相關(guān)外泌體在EBV的潛伏感染以及致病過程中的作用可能在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展過程中扮演很重要的角色[32]。進(jìn)一步了解EBV如何調(diào)控鼻咽癌外泌體的產(chǎn)生和功能可能有助于闡明EBV在鼻咽癌中致病的機(jī)制。外泌體在鼻咽癌免疫逃避機(jī)制中的探索可能將為鼻咽癌的免疫治療開辟新道路。此外，鼻咽癌外泌體具有的腫瘤標(biāo)志物的潛能及與預(yù)后的關(guān)系，將來可能被應(yīng)用于指導(dǎo)鼻咽癌的臨床診斷和治療。當(dāng)然，這些研究還處于初始階段，外泌體是否能指導(dǎo)鼻咽癌的臨床診斷和治療以及被應(yīng)用于鼻咽癌的篩查，還需要將來進(jìn)一步的研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.29.044

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260404)。

：鄢勤文(1987-)，碩士，主要從事鼻咽癌腫瘤生物學(xué)及綜合防治的研究工作?！?/p>

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R739.6

A

1671-8348(2015)29-4159-04

2014-12-12

2015-06-16)