趙 鵬，王季石，盧英豪，何 玲，黃 懿，張 燕

(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

·短篇與病例報道·

多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)髓系腫瘤2例報道并文獻復(fù)習(xí)

趙 鵬，王季石，盧英豪，何 玲，黃 懿，張 燕△

(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，貴陽 550004)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性漿細胞腫瘤，化療是治療本病的基本方法，近年來針對骨髓瘤的治療手段可謂日新月異，尤其是分子靶向藥物(硼替佐米、卡非佐米、來那度胺等)的引入，其聯(lián)合化療帶來的效果幾乎可以與造血干細胞移植相媲美，極大提高了患者的緩解率及預(yù)后，為那些無法進行造血干細胞移植的患者帶來了新的希望。但是，隨著多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的延長，隨之而來的第二腫瘤(SPM)成為新的挑戰(zhàn)，但目前多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)第二腫瘤發(fā)病機制不清，部分與藥物相關(guān)，此類患者療效不佳。本院2010年1月至2014年9月共收治72例多發(fā)性骨髓瘤患者，其中有2例繼發(fā)第二腫瘤，分別為骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，現(xiàn)報道如下并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻進行分析。

1 臨床資料

病例1，男，72歲， 2012年6月1日因消瘦、乏力入院，查體淺表淋巴結(jié)及肝脾未捫及，血常規(guī)：WBC 15.34 g/L、Hb 104.00 g/L、PLT 43.00 g/L，腎功能正常，骨髓細胞學(xué)檢查示漿細胞異常增生，原幼漿占32%，骨髓病理：增生的淋巴細胞CD138+(漿細胞)約占30%～35%，CD56+(漿細胞)約占30%，CD20及CD3個別細胞+，CD79a+(B細胞)約2%～5%，CD61巨核細胞+，KI67陽性約10%，免疫球蛋白(Ig)G 54 g/L，免疫固定電泳示IgG型M蛋白血癥，白血病融合基因、MDS相關(guān)FISH檢測及JAK-V617F陰性，染色體為正常核型，影像學(xué)檢查未見骨質(zhì)破壞征象，診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgG型Ⅱ期A組。予MPT(馬法蘭+潑尼松+沙利度胺)方案化療1療程，后換用BDT(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)方案化療4療程，評價為部分緩解。2013年8月7日患者門診查血常規(guī):WBC 35.07 g/L、Hb 124.00 g/L、PLT 22.00 g/L，染色體檢查：46，XY(3)分裂相較少，骨髓細胞學(xué)示粒系增生，MM治療后漿細胞占2%，巨核細胞173個，見多圓巨核細胞。骨髓穿刺活檢示造血組織增生活躍，部分區(qū)域明顯活躍，可見單圓粒及多圓粒巨核細胞，其內(nèi)見一些小的單個核細胞，BCR-ABLp210及JAK2-V617F陰性，考慮合并骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤，患者未治療，2014年8月8日患者返院查血細胞分析：WBC 34.74 g/L、Hb 88.00 g/L、PLT 49.00 g/L，骨髓細胞學(xué)示增生極度活躍，原始細胞占28%，紅系見緡錢樣排列，流式細胞學(xué)示原始區(qū)域細胞占全部有核細胞的47%，考慮急性髓系白血病免疫表型，另檢出散在異常漿細胞，考慮多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)急性髓系白血病，后患者白細胞持續(xù)升高，血小板進行性降低，家屬拒絕化療治療，僅給予對癥支持，患者在入院后12 d死亡。

病例2，女，78歲，2012年9月19日因乏力、心悸入院，查體貧血貌，血常規(guī)：WBC 2.15 g/L、Hb 64.00 g/L、PLT 89.00 g/L，IgA 26g/L，免疫固定電泳示IgA型M蛋白血癥，腎功能無異常，骨髓細胞學(xué)：漿細胞系異常增生，原幼漿細胞占38%，胸椎MRI：多發(fā)胸椎及部分椎體附件內(nèi)、部分肋骨及胸骨體部多發(fā)骨質(zhì)破壞，診斷：多發(fā)性骨髓瘤 Ⅲ期IgA型 A組。予MPT方案化療3療程，后換用BDT方案化療3療程，評價為完全緩解，后患者未再治療。2014年6月28日患者再次感乏力，查骨髓細胞學(xué)：骨髓增生活躍，分類原始細胞占15%，早幼粒多見，嗜酸、嗜堿易見，粒系細胞有病態(tài)造血表現(xiàn)，紅系增生稍低，幼紅有病態(tài)造血表現(xiàn)，RBC大小不均，可見嗜多色RBC及大RBC，全片共見巨核細胞34個，其中原巨5個，幼巨3個，顆巨26個，片上可見小巨核細胞、單原巨及多原巨，漿細胞可見，分類占1%,表達為MDS-RAEB-2表現(xiàn)，WT1 44%，骨髓流式回示：原始區(qū)域細胞占全部有核細胞的18%，表達CD33、CD34、CD13、CD9、CD123、CD38、CD117、HLA-DR，考慮多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)骨髓增生異常綜合征-RAEB-2，給予CAG+地西他濱方案化療，骨髓抑制期間患者合并嚴(yán)重肺部感染、心功能不全而死亡。

2 討 論

從60年代傳統(tǒng)的馬法蘭聯(lián)合潑尼松方案治療多發(fā)性骨髓瘤，再到80年代發(fā)展起來的多藥聯(lián)合化療(如VAD、M2方案)以及自體造血干細胞移植，骨髓瘤的治療取得巨大的飛躍。隨著對骨髓瘤研究的不斷深入，分子靶向藥物的相繼問世使得對于骨髓瘤患者的治療達到了一個前所未有的高度，以往需要憑借造血干細胞移植才能取得的療效，現(xiàn)在通過分子靶向藥物就能獲得相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?。與此同時，骨髓瘤患者繼發(fā)第二腫瘤已成為一大挑戰(zhàn)，雖然第二腫瘤的發(fā)生率不高[1-3]，國內(nèi)外近年只有散在報道，但繼發(fā)第二腫瘤患者的預(yù)后極差，針對第二腫瘤的治療敏感性差，均在確診后短期內(nèi)死亡，本文病例1、2在診斷第二腫瘤后存活時間分別為40、57 d。死因為疾病進展和心肺功能不全。

其他惡性腫瘤繼發(fā)第二腫瘤的報道亦有報道，睪丸癌治療后的患者患第二腫瘤的風(fēng)險更高[4]，霍奇金淋巴瘤患者患實體瘤的風(fēng)險高出普通人群3倍[5]。根據(jù)美國國家癌癥監(jiān)測機構(gòu)數(shù)據(jù)，相比一般民眾，腫瘤患者患第二腫瘤的風(fēng)險高出14%[6]。Thomas等[7]認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)第二腫瘤與骨髓瘤治療、骨髓瘤本身、患病宿主、環(huán)境因素及行為因素均有關(guān)系。

2.1 藥物相關(guān) 治療相關(guān)因素導(dǎo)致第二腫瘤發(fā)生是目前的一大共識，烷化劑(卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、白消安等)治療導(dǎo)致第二腫瘤的發(fā)生報道較多。1979年Bergsagel等[8]報道了364例以MP方案(馬法蘭+潑尼松)治療初治MM患者，其中14例(3.8%)繼發(fā)急性白血病，本文報道的第二腫瘤發(fā)病率約為2.8%(2/72)。在對霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤進行長期烷化劑治療過程中，也發(fā)現(xiàn)了MDS/AL的發(fā)生[9-10]。但這些研究僅僅是早期觀察后認(rèn)為治療相關(guān)因素是引起骨髓瘤繼發(fā)MDS/AL的主要原因，具體生物學(xué)機制不能很好地解釋。本文報道的繼發(fā)髓系腫瘤患者均接受過MP方案作為初始治療(至少1療程，總劑量32 mg)。

沙利度胺與骨髓瘤患者第二腫瘤的相關(guān)性亦有報道，英國醫(yī)療衛(wèi)生監(jiān)管局于2013年4月發(fā)布致醫(yī)生信，警告沙利度胺的第二原發(fā)性惡性血液腫瘤的風(fēng)險。另外，有報道稱來那度胺用于維持治療也可能增加第二腫瘤發(fā)生概率[11]。IFM 2005-02及CALGB 100104試驗報道來那度胺維持治療中第二腫瘤發(fā)病率較安慰劑組高(5.5%vs. 1.0%)和(6.5%vs. 2.5%)[12-13]，所報道的第二腫瘤有AML/MDS，霍奇金淋巴瘤和ALL。本科所有骨髓瘤患者均服用沙利度胺，除個別患者因無法耐受手足麻木、水腫等沙利度胺的不良反應(yīng)而停藥以外，其余患者均在初治時開始服用沙利度胺，并且作為維持治療長期口服，最大劑量200 mg/d。本科72例沙利度胺維持治療患者中只有2例繼發(fā)第二腫瘤，故無法證實沙利度胺和第二腫瘤的相關(guān)性，今后需進行更大樣本研究及來那度胺口服治療的觀察數(shù)據(jù)。

本科收治的多發(fā)性骨髓瘤患者，近年已基本選用含硼替佐米方案進行初始治療，部分沿用傳統(tǒng)化療方案(如VAD)，這2例繼發(fā)髓系腫瘤的患者在MP方案初治效果不佳的前提下亦換用含硼替佐米方案進行治療，2例患者分別獲得部分緩解和完全緩解，但硼替佐米導(dǎo)致第二腫瘤至今尚未報道。

2.2 多發(fā)性骨髓瘤自身因素 本科該例MM繼發(fā)急性髓系白血病患者，發(fā)病時WBC較高(WBC 19.63 g/L)，但形態(tài)學(xué)、流式細胞學(xué)均未見原始細胞、病態(tài)造血等跡象，融合基因未見異常，治療4個月(MP方案1療程，BD方案4療程)后患者WBC持續(xù)升高(WBC 35.07 g/L)，再次復(fù)查骨髓相關(guān)檢查見到病態(tài)造血現(xiàn)象，考慮合并骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPD),最終轉(zhuǎn)為急性白血病，故考慮多發(fā)性骨髓瘤本身就與第二腫瘤有潛在聯(lián)系，但藥物治療本身(烷化劑)是否加速了這一進程不得而知。瑞典的一項基于5 652例意義未明單克隆免疫球蛋白增多癥(MGUS)及8 740例多發(fā)性骨髓瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，患MGUS(尤其是IgA/IgG型而非IgM型)患者繼發(fā)MDS/AML風(fēng)險增高了8倍，而且那些M蛋白超過MGUS患者患第二腫瘤風(fēng)險更大[14]。69例MM患者確診血液系統(tǒng)第二腫瘤，508例MM患者確診非血液系統(tǒng)第二腫瘤，最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤為MDS/AML，最常見的實體瘤包括前列腺癌和腎癌，進展為MDS/AML的中位時間為45.3個月，本文觀察到的2例患者的進展時間分別為24.0個月和18.0個月。這項研究為多發(fā)性骨髓瘤可能存在分子結(jié)構(gòu)異常進而導(dǎo)致MDS/AML的發(fā)生提供了寶貴的經(jīng)驗。

綜上所述，多發(fā)性骨髓瘤本身就是一種不可治愈的疾病，第二腫瘤的發(fā)生更增加了治療困難，針對上述可能導(dǎo)致第二腫瘤的因素，結(jié)合目前新藥的治療經(jīng)驗，本文認(rèn)為，對于多發(fā)性骨髓瘤的治療應(yīng)采用以分子靶向藥物為主的治療手段，盡量減少烷化劑使用，而對于需要使用含烷化劑方案治療的患者應(yīng)加強隨訪監(jiān)測，早期干預(yù)。而分子靶向藥物是否仍會增加第二腫瘤的患病風(fēng)險，這也是今后工作的重點。

[1]胡影，陳世倫，鐘玉萍，等．多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)骨髓增生異常綜合征1例并文獻復(fù)習(xí)[J]．臨床血液學(xué)雜志，2010，23(4)：407-408．

[2]楊英，楊波，梁志鵬，等．多發(fā)性骨髓瘤合并慢性粒-單核細胞白血病1例報告并文獻復(fù)習(xí)[J]．山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，43(11)：878-880,888．

[3]孟翠玉，傅晉翔，陳萍．多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)第二腫瘤四例并文獻復(fù)習(xí)[J]．中華臨床醫(yī)師雜志:電子版，2014，8(3)：567-570．

[4]Travis LB,Fossa SD,Schonfeld SJ,et al.Second cancers among 40,576 testicular cancer patients:focus on long-term survivors[J].J Natl Cancer Inst,2005,97(18):1354-1365.

[5]Mauch PM,Kalish LA,Marcus KC,et al.Long-term survival in Hodgkin′s disease relative impact of mortality,second tumors,infection,and cardiovascular disease[J].Cancer J Sci Am,2006,1(1):33-42.

[6] Curtis RE,Ron E,Ries LAG,et al.New Malignancies Among Cancer Survivors:SEER Cancer Registries,1973-2000[M].Bethesda,MD:National Institutes of Health,2006：397-441.

[7]Thomas A,Mailankody S,Korde N,et al.Second malignancies after multiple myeloma:from 1960s to 2010s[J].Blood,2012,119(12):2731-2737.

[8]Bergsagel DE,Bailey AJ,Langley GR,et al.The chemotherapy on plasma-cell myeloma and the incidence of acute leukemia[J].N Engl J Med,1979,301(14):743-748.

[9]Greene MH,Harris EL,Gershenson DM,et al.Melphalan May be a more potent leukemogen than cyclophosphamide[J].Ann Intern Med,1986,105(3):360-367.

[10]Pedersen-Bjergaard J,Ersboll J,Sorensen HM,et al.Risk of acute nonlymphocytic leukemia and preleukemia in patients treated with cyclophosphamide for non-Hodgkin′s lymphomas.Comparison with results obtained in patients treated for Hodgkin′s disease and ovarian carcinoma with other alkylating agents[J].Ann Intern Med,1985,103(2):195-200.

[11]Usmani SZ,Sawyer J,Rosenthal A,et al.Risk factors for MDS and acute leukemia following total therapy 2 and 3 for multiple myeloma[J].Blood,2013,121(23):4753-4757.

[12] McCarthy P,Anderson K.Phase Ⅲ Intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous stem cell transplant for multiple myeloma CALGB ECOG BMT-CTN 100104.[C].Paris,France:13th International Myeloma Workshop，2011.

[13] Attal M,Cances Lauwers V.Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma:analysis of secondary malignancies within the IFM 2005-02 trial[C].Paris,France:13th International Myeloma Workshop,2011.

[14]Mailankody S,Pfeiffer RM,Kristinsson SY,et al.Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes after multiple myeloma and its precursor disease(MGUS)[J].Blood,2011,118(15):4086-4092.

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.29.011

趙鵬(1981-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性血液病臨床工作?！?/p>

，E-mail:zhangyan20010802@sina.com。

R733.3

C

1671-8348(2015)29-4061-02

2015-04-19

2015-06-10)