周景英，程慶豐，馮正平

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016）

催產(chǎn)素（oxytocin，OT）是由下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus，SON）分泌的、經(jīng)垂體后葉釋放入血的肽類激素，由9個(gè)氨基酸組成，臨床最初應(yīng)用于促進(jìn)子宮收縮。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)OT對(duì)抑制進(jìn)食、脂肪分解、增加胰島素敏感性等能量代謝方面起了重要作用，但其作用機(jī)理至今仍有很多未解之處。本文就OT調(diào)節(jié)能量代謝機(jī)制的相關(guān)研究作如下綜述。

1 OT作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)能量代謝的機(jī)制

1.1 OT與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié) 目前認(rèn)為進(jìn)食與飽食中樞及攝食中樞的平衡有關(guān)，即“定點(diǎn)理論”。該理論認(rèn)為當(dāng)背側(cè)核（DVC）受到刺激時(shí)，個(gè)體會(huì)產(chǎn)生饑餓感；而當(dāng)腹內(nèi)側(cè)核受到刺激時(shí)，則產(chǎn)生飽食感。攝食與飽食中樞之間處于動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)進(jìn)食與新陳代謝起調(diào)節(jié)作用。Sim1轉(zhuǎn)錄子是少數(shù)幾個(gè)在SON與室旁核表達(dá)的單基因致肥胖因子之一［1］。Tolson等［2］觀察到Sim1滅活的小鼠下丘腦OT mRNA表達(dá)不足，從而導(dǎo)致OT分泌減少，表現(xiàn)為貪食性肥胖。Prader－Willer綜合征為15號(hào)染色體缺失，由于過(guò)度貪食引起肥胖、精神障礙，經(jīng)檢測(cè)其下丘腦OT含量下降［3］。而這兩種疾病給予外源性O(shè)T治療后貪食和肥胖可得到改善［4］。這些證據(jù)表明：OT已成為調(diào)節(jié)攝食的一個(gè)重要激素，可能作為中轉(zhuǎn)站將飽食信號(hào)投射至飽食中樞，引起厭食行為。

1.1.1 OT與胃腸迷走－迷走反射之間的神經(jīng)調(diào)節(jié) 內(nèi)臟傳入神經(jīng)將進(jìn)食信號(hào)上傳至孤束核（solitary tract nucleus，NTS），NTS整合信號(hào)后傳入迷走神經(jīng)背核簇（dorsal vagal complex，DVC），DVC發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)傳至胃腸束，形成進(jìn)食或厭食行為。在DVC中發(fā)現(xiàn)有OT的受體，OT神經(jīng)纖維中6%的信號(hào)投射到DVC，改變其興奮性，上傳至后極區(qū)，形成厭食沖動(dòng)作用于胃腸道，增加大鼠胃張力及胃體、竇和幽門(mén)括約肌的收縮活動(dòng)，抑制大鼠的胃運(yùn)動(dòng)、胃液分泌、攝食［5］。膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）是迷走－迷走反射中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，靜脈或腹腔注射CCK一方面通過(guò)迷走神經(jīng)抑制胃運(yùn)動(dòng)，另一方面增加視上核及室旁核催產(chǎn)素神經(jīng)元的c－Fos表達(dá)，促進(jìn)OT的分泌，通過(guò)NTS抑制胃運(yùn)動(dòng)［6－7］。反之，靜脈注射OT也可促進(jìn)膽囊收縮，刺激CCK的釋放，抑制大鼠胃排空和腸蠕動(dòng)。應(yīng)用一種新型的細(xì)胞毒藥物，即皂草素與OT結(jié)合形成OT拮抗劑（oxytocin antagonists，OXY－Ag），能減弱CCK－8的降低食欲的功效［8］，表明OT有助于CCK－8對(duì)飽食中樞的調(diào)節(jié)，CCK調(diào)節(jié)攝食的部分原因是OT可能強(qiáng)化了CCK類飽食信號(hào)的作用。

1.1.2 OT對(duì)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）的神經(jīng)調(diào)節(jié) 催產(chǎn)素及催產(chǎn)素受體（OTR）的另一個(gè)投射區(qū)域?yàn)镺T可能將信號(hào)投射到VTA，減少蔗糖的攝入。Mullis等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在VTA中注射OT可較對(duì)照組減少13.35%～20.50%的蔗糖攝取量，而提前注射 OXY－Ag后糖攝取會(huì)增加。

1.1.3 OT對(duì)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial hypothalamic nucleus，VMN）的神經(jīng)調(diào)節(jié) VMN尤其是腹外側(cè)區(qū)可能也是樹(shù)突狀OT的作用靶點(diǎn)，因?yàn)樵摬课缓胸S富的催產(chǎn)素受體結(jié)合位點(diǎn)。該部位與性行為有關(guān)，推測(cè)性行為和食欲可能會(huì)互相影響。然而，VMN雖然有大量的催產(chǎn)素受體，但是催產(chǎn)素神經(jīng)纖維極少［10］，其原因可能是VMN是大細(xì)胞OT神經(jīng)元樹(shù)突釋放的一個(gè)靶點(diǎn)，但現(xiàn)有的研究對(duì)VMN中OT是否調(diào)節(jié)食欲尚不清楚。

1.2 OT與厭食信號(hào)或激素的協(xié)同作用 在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體能量的內(nèi)穩(wěn)定依賴于下丘腦對(duì)能量（缺乏或過(guò)剩）信號(hào)的感知，原因在于下丘腦含有促進(jìn)攝食的神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠相關(guān)蛋白（AgRP）和抑制食欲的阿片－促黑素－皮質(zhì)素原（POMC）兩種神經(jīng)元，二者共同調(diào)節(jié)攝食行為，維持能量平衡。當(dāng)機(jī)體攝食過(guò)多或能量過(guò)剩時(shí)，體內(nèi)葡萄糖、脂肪酸等能量信號(hào)相應(yīng)增加，它們直接或間接作用于下丘腦的神經(jīng)元，由這些神經(jīng)元對(duì)外周組織器官傳遞來(lái)的能量信號(hào)進(jìn)行分析、整合，通過(guò)改變神經(jīng)肽的分泌（增加POMC，減少NPY/AgRP）向外周組織器官發(fā)出信號(hào)抑制食欲，減少能量攝取，維持機(jī)體的整體能量平衡。促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽如NPY增加OT的分泌，OT分泌增加同樣會(huì)引起NPY的上升，其可能原因是NPY與OT之間為反饋調(diào)節(jié)，以避免過(guò)度貪食或厭食，達(dá)到機(jī)體的能量平衡［11］。OT與α－黑皮質(zhì)素（α－MSH）、nesfatin－1、瘦素、胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）等厭食信號(hào)或激素相互影響，通過(guò)POMC等通路強(qiáng)化各種激素的厭食作用。OT對(duì)厭食信號(hào)或激素的協(xié)同作用如下。

1.2.1 α－MSH、nesfatin－1室旁核、SON的部分 MC4R細(xì)胞和nesfatin－1與OT共表達(dá)，可被二次投喂激活。nesfatin－1可誘導(dǎo)下丘腦OT的釋放，OT受體拮抗劑預(yù)處理的小鼠a－MSH和nesfatin－1的厭食效應(yīng)被抵消，是由于α－MSH對(duì)下丘腦的OT向NTS的投射起應(yīng)答作用，預(yù)處理后的小鼠CCK－8對(duì)NTS的活化能力下降［12］。在第4腦室中直接注射α－MSH可同步增加大細(xì)胞的OT神經(jīng)元表達(dá)，促進(jìn)OT的釋放。因此研究發(fā)現(xiàn)OT是α－MSH和nesfatin－1的一個(gè)下游中介調(diào)節(jié)激素，nesfatin－1通過(guò)串行神經(jīng)通路，首先活化POMC，再激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的OT，從而抑制進(jìn)食［13］。

1.2.2 瘦素 瘦素是一種調(diào)節(jié)能量平衡的蛋白類激素。其主要生理機(jī)制為透過(guò)血腦屏障作用于下丘腦，通過(guò)抑制NPY/AgRP神經(jīng)元產(chǎn)生NPY、AgRP，同時(shí)提高α－MSH，引起攝食減少和能量消耗增加，使體質(zhì)量下降，改善肥胖。肥胖患者血清中瘦素水平普遍增高，瘦素水平的上升造成了瘦素受體的反饋性下調(diào)或是受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，這就形成了所謂的瘦素抵抗。OT信號(hào)可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦干后側(cè)的瘦素對(duì)飽食中樞起作用，OT神經(jīng)元中有較多瘦素受體表達(dá)，Blevins等［14］研究瘦素可活化PVN的Fos表達(dá)（但是不能激活SON Fos），增加OT mRNA的表達(dá)，從而強(qiáng)化厭食效應(yīng)。Perello等［15］在小鼠側(cè)腦室內(nèi)注射瘦素可以激活下丘腦OT的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）磷酸化，再刺激NTS抑制攝食，證明OT對(duì)腦室內(nèi)的瘦素敏感，可調(diào)節(jié)瘦素在貪食性肥胖小鼠中的減肥作用。在瘦素受體缺乏的小鼠中OT仍可引起體質(zhì)量下降，其原因可能為OT將飽食信號(hào)傳入NTS和后極區(qū)等后腦區(qū)域，阻止了瘦素抵抗［16］。

1.2.3 GLP－1 GLP－1通過(guò)抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空等途徑降低體質(zhì)量。Ho等［17］研究發(fā)現(xiàn)中樞性注射OT可激活后腦GLP－1神經(jīng)原上c－FOS表達(dá)，先注射GLP－1抑制劑后再給予OT治療，厭食行為消失，小鼠仍表現(xiàn)為貪食、體質(zhì)量增加；而先注射OTR阻斷劑再給予GLP－1類似物治療，則不影響厭食行為，小鼠體質(zhì)量增加。這表明GLP－1可能為OT影響攝食的下游調(diào)控激素，起到增強(qiáng)抑制進(jìn)食的效應(yīng)。

綜上所述，OT有可能作為下丘腦能量平衡的傳送器，參與了進(jìn)食與厭食行為的調(diào)節(jié)，并且能改善瘦素抵抗、促進(jìn)下游厭食信號(hào)的傳導(dǎo)，OT至少部分通過(guò)限制食量調(diào)節(jié)食物攝取。但是妊娠期OT分泌增加，仍出現(xiàn)貪食行為，其原因可能是由于中樞神經(jīng)樹(shù)突細(xì)胞的OT神經(jīng)元興奮性下降［18］，說(shuō)明維持正常的攝食一方面依賴于OT的劑量，另一方面也依賴于OTR與OT結(jié)合的敏感性。OTR分為高親和力和低親和力受體，研究發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠比體型消瘦的小鼠有更高的OT敏感性，更持久的厭食效應(yīng)，低劑量的OT減肥效果就比較明顯，原因在于膽固醇可能是OT與高親和力受體結(jié)合的必要條件，也可能與肥胖小鼠的OT基礎(chǔ)分泌量低于正常者有關(guān)［19］，再者肥胖老鼠誘導(dǎo)后腦產(chǎn)生更多的c－FOS蛋白表達(dá)以抑制食欲［16］。

2 OT作用于外周組織對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)

相關(guān)研究表明在不一定減少食物攝入的情況下OT也有減肥作用，在短暫的飲食限制后給嚙齒動(dòng)物長(zhǎng)期喂養(yǎng)OT可以引起體質(zhì)量的持續(xù)下降［19］。即使在攝入食物及活動(dòng)量無(wú)區(qū)別的情況下，缺乏OT神經(jīng)元的雄性小鼠對(duì)高脂飲食更敏感，三酰甘油增高，表現(xiàn)為成人性肥胖，是因?yàn)槠淠芰看x減低［13］。故人們逐漸發(fā)現(xiàn)了OT除能抑制食欲，在外周組織中還能增加能量的分解代謝，主要表現(xiàn)為提高胰島素敏感性、增加脂肪分解。

2.1 OT對(duì)脂肪代謝的作用 長(zhǎng)期喂養(yǎng)OT的小鼠脂肪量和脂肪細(xì)胞大小均減少，而OT缺乏或OTR缺陷的小鼠白色脂肪組織及棕色脂肪組織均明顯增加，離體、在體試驗(yàn)均提示OT可能直接作用于脂肪組織，增加十八烯酸誘導(dǎo)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR－α）激動(dòng)劑前體的生物合成，而PPAR－α可抑制脂肪合成，調(diào)節(jié)脂肪酸β氧化，促進(jìn)油脂酰乙醇胺等厭食性脂肪信號(hào)的分化，起調(diào)節(jié)脂肪分解的作用，引起脂肪組織和細(xì)胞凋亡、GLUT4基因表達(dá)，也說(shuō)明OT有促進(jìn)脂肪分解的作用［20］。

2.2 OT對(duì)葡萄糖代謝的作用 OT一方面可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（IGF－1）分泌，促進(jìn)胰島素的釋放，改善胰島素敏感性［21－22］；另一方面減少葡萄糖6－磷酸酶和果糖－1.6－二磷酸酶，使肝臟糖異生增強(qiáng)，肝糖輸出增加［13］，從而降低餐后血糖水平，但不影響空腹血糖及胰島素水平。再者OT可增加心肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少血漿血糖［22］。OT缺乏的小鼠表現(xiàn)為胰島素敏感性下降、糖耐量異常，而外源性補(bǔ)充OT的小鼠，即使給予高脂飲食仍可改善糖耐量［4］。說(shuō)明OT可直接或間接與胰島素相互作用，促進(jìn)葡萄糖的分解代謝，抑制葡萄糖的合成。

總之，OT在維持能量平衡方面的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注及研究，主要機(jī)制為在腦干及下丘腦通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制進(jìn)食，外周組織促進(jìn)脂肪和葡萄糖的分解代謝。生理劑量的OT作用及與反饋調(diào)節(jié)比較復(fù)雜，而且病理劑量的OT在抑制進(jìn)食與必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入之間的平衡、OT與其他神經(jīng)遞質(zhì)、激素分泌關(guān)系等方面尚不明確，藥理劑量OT還可能出現(xiàn)心肌收縮力下降、升高血壓、加快心率及性興奮等不良反應(yīng)，對(duì)OT的機(jī)制、安全性及有效性尚有待于進(jìn)一步的探索研究。

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