楊大學(xué)綜述，周業(yè)江審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

胃癌中HER-2研究進展

楊大學(xué)綜述，周業(yè)江審校

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川瀘州646000）

胃癌是世界上致死率第二高的癌癥，雖然近年來病死率有下降趨勢，但因針對其有效的檢查策略有限，常常在診斷時已是晚期，對于晚期患者的治療方案有限，且預(yù)后極差，實施規(guī)范治療的Ⅰ期胃癌的5年生存率為82%～95%，Ⅱ期為55%，Ⅲ期為15%～30%，而Ⅳ期僅為2%[1]。近年來隨著對腫瘤研究的不斷深入，這些涉及到細胞分化、增殖、遷移和生的基因及分子機制也不斷被深入理解，取得可喜的成果。HER-2的過表達也越來越被認為是一種發(fā)生于多種腫瘤如：乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺腺癌等[2]的分子異?，F(xiàn)象，并涉及到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程。而在胃癌中，大量的研究顯示HER2的過表達在胃癌發(fā)生發(fā)展中起作用，并與預(yù)后差和浸潤性強等特征緊密相關(guān)。此外，體外和體內(nèi)胃癌模型的臨床前數(shù)據(jù)顯示抗HER-2治療有顯著性的抗腫瘤效應(yīng)（特別是直接靶向蛋白的單克隆抗體）。

1 HER-2分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

1.1 HER-2的分子結(jié)構(gòu)

HER-2/neu是1981年Shih等在鼠神經(jīng)母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的原癌基因，通常在人類胎兒期表達，僅在成人部分組織中低水平表達。HER-2基因定位于人類染色體17q21上，與拓撲異構(gòu)酶基因Ⅱa臨近，是人類表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的第二個成員，EGFR家族成員包括HER-1、HER-2、HER-3、HER-4，具有相似的分子結(jié)構(gòu)，不同的配體與胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，引起一系列的級聯(lián)瀑布式信號傳導(dǎo)，從而影響細胞生物學(xué)結(jié)構(gòu)，包括細胞增殖、凋亡、黏附性、遷移和分化[3]。HER-2編碼相對分子量為185000Da的單鏈跨膜糖蛋白，即p185，屬于酪氨酸激酶(TK)受體，包括胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)，其胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）活性，HER-2不需要配體結(jié)合，是其他HER家族異源二聚體的首選組成部分，當(dāng)生長因子與HER-1、HER-3或HER-4結(jié)合后，改變了蛋白胞外區(qū)的構(gòu)象，并能與HER-2手提分子形成異源二聚體，使胞內(nèi)區(qū)的PTK活性顯著增加，而且異源二聚體比相應(yīng)的同源二聚體更有效。二聚化后的HER-2通過三條通路傳導(dǎo)信號：P13K、MAPK和PLCγ,而不同的二聚化方式則會影響下游信號通路，引發(fā)不同的效應(yīng)。HER-2自身也是具有若干酪氨酸殘基（Tyr）磷酸化位點，PTK底物可識別自身磷酸化位點，并作用于特定的信號蛋白，導(dǎo)致細胞增殖、分化和抗凋亡等過程，從而誘發(fā)腫瘤。細胞內(nèi)HER-2基因大量擴增，會引起其蛋白產(chǎn)物p185的過表達，HER-2受體異源二聚體數(shù)量增加，引起細胞內(nèi)PTK的活性增加，發(fā)生酪氨酸自身磷酸化，激活多種信號轉(zhuǎn)移途徑，從而使細胞大量增殖，同時抑制凋亡，促使癌變發(fā)生。

1.2 HER-2與腫瘤關(guān)系

近來的研究顯示HER-2在正常細胞發(fā)育的各個階段具有重要作用，而HER2過表達常常導(dǎo)致細胞的惡性轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移，在嚙齒類動物中腫瘤的出現(xiàn)需要HER-2基因突變，而在人類中，HER-2致瘤的潛能似乎是通過野生型HER-2基因的過表達實現(xiàn)，HER-2的過表達加強和延長了信號傳導(dǎo)，從而刺激細胞的異常轉(zhuǎn)化[4]，如在乳腺癌中，HER-2過表達見于大約25%乳腺癌病例，并與腫瘤的惡性類型、可能的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及對內(nèi)分泌治療的抵抗性相關(guān)[5]。

2 HER-2與胃癌的關(guān)系

2.1 HER-2在胃癌中的試驗證據(jù)

自Sakai K等于1986年首次描述HER-2過表達于胃癌后，針對HER-2過表達于胃癌的研究也掀開了新篇章。HER-2基因擴增及過表達于胃癌患者的分布范圍較廣，而大量研究提示與臨床預(yù)后有關(guān)，從而為靶向治療提供可能。Shuyi Wang等[6]回顧性分析涉及多個研究的已發(fā)表的4342例關(guān)于HER-2過表達的患者資料顯示HER-2過表達于3.9%～51.1%的胃癌病例，并與患者年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤分化程度及TNM分期相關(guān)，15份研究中的6份研究單因素分析提示her-2/neu是總生存率的負面參數(shù)，造成HER-2陽性率范圍較大的原因可能為沒有統(tǒng)一的、科學(xué)性的判斷標(biāo)準及檢測方法及主觀等因素。Her-2全國協(xié)作組織[7]針對中國人的大宗病例的前瞻性研究和回顧性研究顯示在中國人胃癌HER-2蛋白過表達率為11.9%，基因擴增率為14.8 %，其中腸型胃癌HER-2蛋白過表達率和和基因擴增率均顯著高于混合型和彌漫型胃癌，高、中分化腺癌的過表達率和基因擴增率均顯著高于低分化型，與Lauren分型結(jié)果相符，而檢測的HER-2基因擴增與HER-2蛋白過表達有較好一致性，提示HER-2蛋白的過表達和HER-2基因擴增參與胃癌的演進，與胃癌的上述臨床病理參數(shù)有關(guān)，也是患者預(yù)后參考指標(biāo)之一。INT-0116/SWOG9008Ⅲ期臨床試驗[8]共納入559例患者，以評估HER-2基因擴增與過表達患者術(shù)后放化療帶來的益處，F(xiàn)ISH檢測胃癌標(biāo)本HER-2基因增殖為10.9%（28/258）,其中觀察組為13.5%（17/126），而治療組為8.3%（11/132），HER2擴增和組織分型有關(guān)（28例HER2陽性中有27例為腸型胃癌，P＜0.001）,而和性別、年齡、種族、解剖部位、腫瘤分級等無統(tǒng)計學(xué)意義，對于只接受手術(shù)治療的患者,HER2擴增患者的中位DFS為11月，OS為22月，而HER2未擴增患者的DFS和OS則分別提高到17月和24月，提示HER2基因擴增的患者并未從單純的放、化療中獲益，相反，沒有HER2擴增或過表達的患者從放化療中獲得益處（具有統(tǒng)計學(xué)意義），該研究提示HER2基因擴增能影響患者對術(shù)后放化療藥物的反應(yīng)，結(jié)合在TOGAⅢ期隨機試驗中，一線化療藥物聯(lián)合Trastizumab的HER-2陽性患者能在無進展生存和總生存率上獲益，從而支持患者能從化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗等靶向性藥物的治療中獲益，而Trastizumab運用于臨床也能在一定程度上改善患者的臨床結(jié)局。眾所周知，胃癌的不良預(yù)后因素與胃癌的病理分期、腫瘤部位、組織學(xué)類型、生物學(xué)行為（浸潤、轉(zhuǎn)移等）等相關(guān)，而HER-2過表達于胃癌患者，研究提示HER-2與這些臨床病理指標(biāo)相關(guān)，也提示針對HER-2過表達的藥物也有可能是治療胃癌的方案之一。結(jié)合考慮乳腺癌HER-2過表達者的單克隆抗體赫賽汀已進入臨床應(yīng)用，并為患者帶來較好的臨床獲益的例子，我們也可以思考HER-2過表達的胃癌患者是否也能從赫賽汀等靶向治療中獲得益處。值得欣慰的是目前針對HER-2過表達于胃癌的深入研究及胃癌治療的藥物亦處于臨床試驗階段，已期能為臨床提供更多臨床參考依據(jù)，為胃癌患者帶來更多治療選擇。

2.2Trastizumab在胃癌中的抗腫瘤效應(yīng)

曲妥珠單抗（Trastizumab，herceptin赫塞?。┦?998年FDA批準上市的第一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，它可與這一受體的細胞外域直接結(jié)合而影響生長信號的傳遞，同時還可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子活性，從而抑制腫瘤細胞增殖、凋亡及通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒活性殺滅腫瘤細胞。大量研究證實，曲妥珠單抗可延長原發(fā)性中轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者的生存率。曲妥珠單抗對乳腺癌患者的有效性促使研究者開始探索它在HER-2陽性的其他類型的癌癥患者，包括胃癌患者的抗腫瘤效應(yīng)，在Herceptin聯(lián)合化療藥物的體外癌株試驗[9]中觀察到根據(jù)HER-2在NCI-N87胃癌細胞株和SK-BR-3乳腺癌細胞株中表達水平的不同，Herceptin聯(lián)合阿霉素在除了YBC-3細胞株外的癌株中觀察到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合順鉑在NCI-N87癌株中觀察到協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，聯(lián)合紫三醇在YBC-3中觀察到協(xié)同效應(yīng)，而Herceptin聯(lián)合5-FU在所用癌株中均出現(xiàn)了拮抗效應(yīng)，Herceptin單獨使用在體外癌株中沒有觀察到影響細胞生長等效應(yīng)，而在聯(lián)合抗腫瘤藥物后，其通過阻斷下游信號通路來抑制細胞生存和藥物抵抗基因表達來達到協(xié)同效應(yīng)。

2.3 貝伐單抗在胃癌中的抗腫瘤效應(yīng)

貝伐單抗是人源化的抗VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）的單克隆抗體，可與VEGFA（血管內(nèi)皮生長因子受體）特異性結(jié)合，阻斷其與受體相互作用，產(chǎn)生抗腫瘤血管的多種效應(yīng)，而血管生成在腫瘤生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中具有重要作用，并與不良的臨床結(jié)局有關(guān)，HER2傳導(dǎo)的信號能下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，而VEGF是腫瘤血管生成的關(guān)鍵[10]，在體外抑制瘤試驗中，Trastuzumab抗聯(lián)合VEGF-Trap阻斷VEGF和HER2有一定的抑制腫瘤生長的作用，比單用其中一種治療，聯(lián)合治療會出現(xiàn)更少的腫瘤細胞增殖、更多的細胞凋亡和降低腫瘤血管密度，提示二者聯(lián)合有協(xié)同效應(yīng)，首次證實在HER2陽性的胃癌中，比起單一阻滯，聯(lián)合阻滯HER2和VEGF信號會獲得更大的抑制效應(yīng)[11]。而在臨床試驗中，亦提示貝伐單抗有類似效應(yīng)，AVAGAST隨機Ⅲ期試驗[12]共納入774例病例，以評估貝伐單抗聯(lián)合化療藥物作為一線治療方案與血漿VEGF-A之間關(guān)系，HER2陽性表達率為14%，對比低水平的患者，具有高水平VEGF-A的患者有OS提高趨勢，而且在血漿高水平VEGF-A的非亞洲區(qū)域患者能夠從貝伐單抗治療中在OS和PFS上獲益，而在納入研究的亞太地區(qū)病例有低水平的VEGF-A趨勢，也未觀察到上述從貝伐單抗中獲益的證據(jù)。在AVAGAST試驗中也同時發(fā)現(xiàn)血漿VEGF-A在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中是一種極差的預(yù)后因素，提示聯(lián)合貝伐單抗能為患者獲益。TOGA試驗[13]是第一個評估Trastuzumab聯(lián)合化療藥物治療HER-2陽性的進展期胃癌和胃食管結(jié)合部癌效果的隨機臨床Ⅲ期試驗，共納入24個國家的122個研究中心，Trastuzumab聯(lián)合化療藥物組的中位OS為13.8月，而使用化療藥物對照組的中位OS為11.1月，中位PFS為6.7月對5.5月，Trastuzumab聯(lián)合化療藥物組的總體反應(yīng)率為提高到47.3%，而化療藥物組總反應(yīng)率為34.5 %，聯(lián)合Trastuzumab細胞的毒副作用實質(zhì)上并未增加，常見3/4級不良事件主要為中性粒細胞減少、腹瀉、疲乏、貧血、體重減輕、血小板減少、粘膜炎癥等，但仍可接受，TOGA試驗表明，Trastuzumab可以考慮作為HER-2陽性的胃癌（GC）或胃食管結(jié)合部癌（GEJC）治療的選擇治療方案。在國外，美國FDA和歐洲EMA已批準Trastuzumab用于治療HER2陽性的胃癌（GC）或胃食管結(jié)合部癌（GEJ）。

2.4 與胃癌相關(guān)的其他治療途徑

隨著對HER-2在胃癌的研究越來越深入，以及對腫瘤發(fā)生發(fā)展的認識，包括幽門螺桿菌及siRNA等的研究也證實與HER-2過表達于胃癌有關(guān)。已證實幽門螺桿（Helicobacter pylori，HP）為胃癌的高危因素之一，并在HER-2陽性的胃癌患者中，HP陽性的患者具有較差的預(yù)后[14]；而使用siRNA可以抑制VEGF和HER-2的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖分化，同時還可以誘導(dǎo)細胞凋亡，故siRAN也可以作為胃癌治療的新方向[15]。

3 小結(jié)與展望

隨著對HER-2等分子機制的進一步認識及Trastuzum-ab運用于臨床，為臨床治療帶來更多選擇方案，同時也帶來了新的問題有待進一步研究:①目前并無統(tǒng)一的、科學(xué)的、能廣泛接受的標(biāo)準及檢驗篩選方法等，從而導(dǎo)致研究之間出現(xiàn)不統(tǒng)一的結(jié)論，為進一步研究帶來不少阻力；②在使用EGFR靶向抑制劑后，腫瘤細胞能通過上調(diào)AXL或失去ECadherin獲得耐藥性[16]，從一方面可以解釋并不是所有HER-2過表達的胃癌患者均能從靶向治療中獲益，同時也提示胃癌的HER-2機制是否與其他信號通路相關(guān)，如Notch1[17]及MMPs等[18]；③AVAGAST試驗[12]的研究顯示亞太地區(qū)患者與非亞太地區(qū)患者在VEGF-A上表達有不同的趨勢，從而從靶向治療中獲得并不理想的療效，考慮到胃癌有較大異質(zhì)性，提示針對中國地區(qū)胃癌患者，需進一步研究其HER-2表達及能否從Trastuzumab等靶向治療中獲益。

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（2014-10-13收稿）

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R735.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.02.027

楊大學(xué)（1985-），男，研究生，住院醫(yī)師，E-mail：380609005@qq.co m