羅金龍綜述，姜淮蕪審校

（1瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，四川瀘州646000；2綿陽(yáng)四0四醫(yī)院腹部外科，四川綿陽(yáng)621000）

消化道重建術(shù)后維生素D研究進(jìn)展

羅金龍綜述，姜淮蕪審校

（1瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通外科，四川瀘州646000；2綿陽(yáng)四0四醫(yī)院腹部外科，四川綿陽(yáng)621000）

維生素D是一種人體必需的脂溶性維生素，為固醇類(lèi)衍生物，主要以?xún)煞N形式存在：維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇)。人體維生素D主要有兩種來(lái)源：一是人皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下，轉(zhuǎn)變?yōu)槟戔}化醇，即維生素D3；二是通過(guò)飲食攝入，包括動(dòng)物肝臟、蛋類(lèi)、乳類(lèi)，而植物中的麥角固醇經(jīng)過(guò)紫外線照射后轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D2，其主要與脂肪一起在空腸、回腸被吸收，膽汁、胰液等消化液有助于維生素D吸收。維生素D2及維生素D3均無(wú)生物活性，兩者在血液中與維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合（vitamin D binding proteins，VDBP），經(jīng)血流作用轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，經(jīng)過(guò)25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為25-羥膽骨化醇[25（OH）D]，后者在腎臟經(jīng)1-α-羥化酶作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂泻軓?qiáng)生物活性的1α，25-二羥膽骨化醇[1α,25（OH）2D]，并通過(guò)血液循環(huán)運(yùn)送至全身發(fā)揮生物學(xué)作用[1]。

血清25（OH）D是目前公認(rèn)衡量人體維生素D狀況的生物學(xué)指標(biāo)[2]。多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為，血清25（OH）D水平＜20 ng/ mL為維生素D缺乏，血清25（OH）D在20～29 ng/ml為維生素D不足、25（OH）D≥30 ng/mL為維生素D充足[3]。維生素D不足發(fā)生率大約在30%～50%，全球約10億人存在維生素D缺乏或不足[4]。Michel等調(diào)查估計(jì)，肥胖手術(shù)后，維生素D缺乏發(fā)生率甚至可能達(dá)到96.7%[5]?？梢?jiàn)人群中維生素D缺乏普遍存在，特別是消化道手術(shù)后，維生素D缺乏明顯增加。本文將就維生素D生物學(xué)作用及其在消化道手術(shù)后維生素D代謝情況作一綜述。

1 維生素D生物學(xué)作用

1.1 調(diào)節(jié)鈣、磷代謝

維生素D的主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促進(jìn)腸道鈣磷吸收，維持血鈣和血磷的平衡[6]。研究顯示，沒(méi)有維生素D，人體只能從食物中吸收10%～15%的鈣和60%的磷。相反1,25（OH）2D能夠使腸道吸收鈣、磷提高至30%～40%，80%[7]。研究認(rèn)為，維生素D調(diào)節(jié)鈣、磷吸收的主要機(jī)制包括：1,25（OH）2D通過(guò)與腸道壁內(nèi)VDR結(jié)合，促使鈣、磷在腸道的主動(dòng)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)；促進(jìn)近曲小管對(duì)鈣、磷的重吸收，升高血鈣、血磷；刺激破骨細(xì)胞，使骨鹽溶解，重吸收鈣、磷，維持血鈣、血磷正常[8]。

1.2 促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)

維生素D在促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，維持骨骼健康中的作用已得到公認(rèn)。兒童時(shí)期維生素D缺乏，會(huì)導(dǎo)致佝僂病，成年后維生素D缺乏可能導(dǎo)致骨軟化及骨質(zhì)疏松。維生素D促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，維持骨骼健康的主要機(jī)制：維生素D3能夠通過(guò)增加鈣磷在小腸吸收從而促進(jìn)骨的鈣化[6-8]；1,25（OH）2D可通過(guò)增加成骨細(xì)胞數(shù)量、提高成骨細(xì)胞活性從而促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)[9]；另外，1,25（OH）2D對(duì)甲狀旁腺激素（PTH）的直接抑制作用及胃腸道鈣吸收增加對(duì)PTH的間接抑制，減少骨丟失[10]；使Ca2+通過(guò)骨細(xì)胞膜進(jìn)入骨組織，促進(jìn)骨鹽沉積，促進(jìn)骨的鈣化[11]。

1.3 調(diào)節(jié)免疫功能

長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)于維生素D的認(rèn)識(shí)主要集中在鈣、磷及骨代謝方面。隨著研究深入，在淋巴細(xì)胞、胸腺、甲狀腺等免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），開(kāi)闊了維生素D在免疫調(diào)節(jié)中的認(rèn)識(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化，誘導(dǎo)炎癥因子及免疫球蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[12]。維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的起到雙向調(diào)節(jié)作用：一方面可以通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞抗菌肽和防御素合成增強(qiáng)免疫功能[13]；另一方面，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體表達(dá)和免疫細(xì)胞合成CYP24，抑制炎癥因子表達(dá)，防止過(guò)度炎癥反應(yīng)[14]。其主要作用機(jī)制為：1, 25（OH）2D促進(jìn)外周血中單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，同時(shí)可加強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞的結(jié)合、吞噬、殺滅病原維生素的作用,同時(shí)也可刺激巨噬細(xì)胞生成免疫抑制劑前列腺素E2，并且能抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子和趨化因子，調(diào)節(jié)免疫平衡[15]；維生素D可以通過(guò)上調(diào)toll樣受體（toll-like receptor，TLR）2/1，誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞殺死病原菌的作用,同時(shí)也可通過(guò)下調(diào)TLR2、TLR4、TLR9表達(dá)，抑制單核-巨噬細(xì)胞的抗原提呈作用[15-16]；1,25（OH）2D可通過(guò)抑制輔助型T細(xì)胞（help T cell，Th）1產(chǎn)生，促進(jìn)Th2的產(chǎn)生，抑制淋巴細(xì)胞增殖，降低免疫反應(yīng)；也可抑制IL-17基因轉(zhuǎn)錄，降低血清IL-17水平，抑制其活性，減輕免疫反應(yīng)；增加血液中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）數(shù)量，抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)；抑制B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的生成，延遲B細(xì)胞前體向漿細(xì)胞的分化，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[17]。

1.4 抑制腫瘤生長(zhǎng)

研究顯示，維生素D缺乏與多種腫瘤發(fā)生顯著相關(guān)，如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌等[18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，1,25（OH）2D及維生素D類(lèi)似物還具有顯著抗癌作用[19]。1α,25(OH)2D及維生素D類(lèi)似物發(fā)揮抗腫瘤作用主要通過(guò)VDR介導(dǎo)的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)：通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)行的，抑制GO/G1期向S期轉(zhuǎn)化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；抑制腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)多種參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的分子，抑制腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。

至2007年，Kristin[21]等提出維生素D信號(hào)通路可能是潛在的抗腫瘤治療途徑之一的觀點(diǎn)以來(lái)，越來(lái)越多的研究致力于維生素D作為預(yù)防和治療腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)。也有大量研究顯示，在聯(lián)合化療藥物抗腫瘤治療中的積極作用。但對(duì)于其作為藥物運(yùn)用及其類(lèi)似物在使用劑量、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究仍較少。但不可否認(rèn)其作為抗腫瘤治療中的應(yīng)用前景，圖1。

圖1 維生素D代謝及作用

2 減肥手術(shù)消化道重建方式與患者維生素D變化的研究

消化道重建術(shù)后患者存在不同程度營(yíng)養(yǎng)不良，主要以維生素D、蛋白質(zhì)、鈣、鐵、維生素B12尤為明顯[22]。而目前對(duì)于術(shù)后維生素D缺乏仍未取得足夠重視，使較多患者疏于治療，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2.1 不同消化道重建術(shù)后維生素D代謝中的初步分析

Hamoui發(fā)現(xiàn)[23]維生素D缺乏與消化道重建術(shù)式選擇明顯相關(guān)。相同的是，帕納拉斯等總結(jié)行腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)（laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB）和sleeve胃切除術(shù)（sleeve gastrectomy，SG）患者術(shù)后維生素D缺乏情況明顯低于Roux-en-Y胃旁路術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB）、膽胰分流術(shù)（Biliopancreatic Diversion，BPD）和十二指腸開(kāi)關(guān)術(shù)（Duodenal Switch，DS）[24],以BPD/DS尤為明顯。而在BPD患者術(shù)后維生素D缺乏情況的分析中發(fā)現(xiàn)，保留較長(zhǎng)共同通路的患者術(shù)后維生素D缺乏情況相對(duì)于短共同通路者更輕（100 cm vs 75 cm）。Michel等比較45例RYGB術(shù)后、55例SG術(shù)后患者維生素D狀況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1、3、6、12月，經(jīng)十二指腸重建的SG術(shù)后患者明顯高于曠置十二指腸功能的RYGB術(shù)后患者，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。而Moore等在對(duì)消化道重建術(shù)后患者維生素有效補(bǔ)充量分析顯示，11例保留十二指腸功能重建術(shù)后患者外源性維生素D需求也明顯低于12例曠置十二指腸功能的重建術(shù)后患者[25]。

眾所周知，維生素D的吸收主要在小腸，尤以小腸上端吸收最多（80%）。經(jīng)十二指腸的重建方式，由于保留了消化道順應(yīng)性，故食物仍經(jīng)過(guò)小腸上端，較大程度的發(fā)揮了上段小腸的功能，促進(jìn)維生素D在上段小腸的吸收，減輕術(shù)后維生素D的缺乏。且食物通過(guò)十二指腸，保留了食物對(duì)十二指腸的刺激作用，反射性的引起消化液的分泌及胃腸道蠕動(dòng)，使食物更充分的分解，促進(jìn)維生素D的消化、吸收，故術(shù)后維生素D缺乏相對(duì)較輕。而未保留十二指腸功能的BPD/DS手術(shù)，膽胰支與距離回盲瓣50 cm處的回腸吻合，曠置了大部分胃、十二指腸、空腸和部分近端回腸，故術(shù)后維生素D缺乏較嚴(yán)重。提示保持消化道解剖及生理結(jié)構(gòu)的連續(xù)性，可以減輕術(shù)后維生素D缺乏,圖2。

圖2 不同消化道重建術(shù)后維生素D缺乏情況及補(bǔ)充劑量

2.2 不同消化道重建術(shù)后影響維生素D代謝的可能機(jī)制

目前消化道重建術(shù)后維生素D的研究主要集中在減肥手術(shù)中。減肥手術(shù)主要有兩大類(lèi)：一類(lèi)為限制性手術(shù)，包括胃束帶術(shù)、袖狀胃切除術(shù)等，其主要通過(guò)縮小胃容量減少進(jìn)食量而達(dá)到減肥目的；另一類(lèi)為吸收不良手術(shù)，如胃旁路術(shù)、膽胰分流術(shù)等，其主要通過(guò)人為改變消化道結(jié)構(gòu)，減少營(yíng)養(yǎng)吸收達(dá)到減肥效果?？梢?jiàn)兩類(lèi)手術(shù)均可能導(dǎo)致維生素D等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收減少[5]。研究認(rèn)為術(shù)后維生素D缺乏可能機(jī)制：限制性手術(shù)后，患者進(jìn)食量減少，維生素D補(bǔ)充不足；吸收不良性手術(shù)導(dǎo)致小腸吸收面積減少，維生素D在腸道吸收減少；消化道生理結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致膽鹽與攝入脂肪不能充分混合，使脂肪吸收減少，導(dǎo)致維生素D吸收減少；胃腸道術(shù)后可能存在脂肪瀉，影響維生素D吸收；胃迷走神經(jīng)損害，使膽、胰液分泌減少，限制維生素D吸收；肥胖或者術(shù)后，皮下脂肪減少，維生素D貯藏減少；術(shù)后患者體弱，戶外活動(dòng)不足，7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化減少。

3 消化道重建方式評(píng)價(jià)及期望

維生素D在人體生理病理過(guò)程中扮演著重要作用，維生素D應(yīng)作為評(píng)價(jià)消化道重建術(shù)后患者生存及生活質(zhì)量的重要指標(biāo)。且應(yīng)該對(duì)消化道重建術(shù)后患者維生素D情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，并給予合理的補(bǔ)充。

胃癌切除術(shù)后，在達(dá)到腫瘤根治的基礎(chǔ)上，較好的消化道重建方式可有效提高患者生存質(zhì)量[26]。而至Billroth式手術(shù)至今的100多年時(shí)間里，消化道重建術(shù)式已達(dá)70余種。但目前仍無(wú)一種公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。究其原因，受限于科技發(fā)展水平，對(duì)于消化道重建方式對(duì)于胃腸道生理、病理功能的改變未完全認(rèn)識(shí)，術(shù)后也無(wú)統(tǒng)一、全面及合理的評(píng)價(jià)方式。而對(duì)于在我院行胃癌根治術(shù)的患者，經(jīng)不同消化道重建術(shù)后維生素D缺乏情況前期研究，以及對(duì)于今年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)十二指腸行消化道重建的患者術(shù)后維生素D的缺乏明顯較低，切術(shù)后需要維生素D的補(bǔ)充劑量明顯較少。故我們認(rèn)為胃癌切除術(shù)后行消化道重建的患者應(yīng)該盡量保留十二指腸的生理作用，以及上段小腸的吸收功能。

1.Levi M.nuclear receptor in renal disease[J].Biochim Biophys Acta,2011,1812(8):1061-1067.

2.El-Khoury JM,Reineks EZ,Wang S.Progress of liquid chromatography-mass spectrometry in measurement of vitamin D metabolites and analogues[J].Clinical Bilchem, 2011,44(1):66.

3.Ginde AA,Liu MC,Camargo CA.Demographic differences and trends of vitaminD insufficiency in US population,1988-2004[J].Arch Inter Med,2009，169:626-632. 4.Holick MF.Vitamin D deficience[J].N Engl J Med, 2007,357(3):266-281.

5.Michel Vix,Keng-Hao Liu,Michele Dianna,et al.Impact of Roux-en-Y gastric bypass versus sleeve gastrectomy on vitamin D metabolism:short-term result from a prospective randomized clinical trail[J].Surg Endosc,2014，28:821-826.

6.Takeyama K,Kato S.The vitamin D3 1 alpha-hydroxylase gene and its regulation by active vitamin D3[J].Bioscience,Biotechnology,and Biochemistry,2011,75(2): 208-213.

7.李水軍,王思合,周建烈，等.維生素D代謝及25-羥基維生素D測(cè)定方法研究進(jìn)展[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012,33(24):3028-3030.

8.Wacker M,Holick MF.Vitamin D:Effects on skeletal and extra skeletal health and the need for supplementation[J]. Nutrients,2013,5(1):111-148.

9.Richer SP,Pizzimenti JJ.The importance of vitamin D in systemic and ocular wellness[J].J Optom,2013,6:124-133.

10.Alwis G,Rosengren B,Nilsson JA,et al.Normative calcaneal quantitative ultrasound data as an estimation of skeletal development in Swedish children and adolescents [J].Calcif Tissue Int,2010,87:493-506.

11.Reddy PY,Harinarayan CV,Sachan A,et al.Bone disease in thyrotoxicosis[J].Indian J Med Res,2012,135:277-286.

12.Hewison M.Vitamin D and immune function:an overview [J].Proc Nutr Soc,2012,71:50-61.

13.Hewison M.An update on vitamin D and human immunity[J].Clin Endocrinol,2012,76:733-743.

14.Zhao H,Zhang H,Wu H,et al.Protective role of 1,25（OH）2titamin D3in the mucosal injury and epithelial barrier disruption in DSS-induce acute colitis in mice[J]. BMC Gastroenterol,2012,12:57.

15.Dickie LJ,Church LD,Coulthard LR,et al.Vitamin D down-regulates intracellular Toll-like receptor 9 expression and Toll-like receptor 9-induced IL-6 production in human monocytes[J].Rheumatology,2010,49(8):1466-1471.

16.Khoo A L,Chai LY,Koenen HJ,et al.1,25-dihydroxyvitamin D3 modulates cytokine production induced by Candida albicans:impact of seasonal variation of immune responses[J].Journal of Infectious Diseases,2011,203(1): 122-130.

17.朱莉,曲書(shū)強(qiáng).維生素D與免疫應(yīng)答相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)兒童保健雜志,2014,22(7):721-723.

18.Laura H,Taylor F.Vitamin D and GI cancers:shedding some light on dark diseases[J].Ann Transl Med,2014，2 (1):1-9.

19.Lohmann AE,Goodwin PJ.Hype versus hope:metformin and vitamin D as anticancer agents[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book,2014:e69-74.

20.李綿,陳培戰(zhàn),李曉光，等.維生素D與癌癥:研究現(xiàn)狀和展望[J].生命科學(xué),2013,25(2)：218-230.

21.Kristin KD,Donald LT,Candace SJ.Vitamin D signalling pathways in cancer:potential for anticancer therapeutics[J]. Nat Rev Cancer,2007,7(9):684-700.

22.LarissaSilveiraLEIRO,MarianaSilvaMelendez-ARAúJO.Diet micronutrient adequacy of women after 1 year of gastric bypass.ABCD Arq Bras Cir Dig,2014,27 (1):21-25.

23.Hamoui N,Anthone U,Crookes PF.Calcium metabolism in the morbidly obese[J].Obes Surg,2004，(14):9-12.

24.帕納拉斯,辛寧,趙志剛.肥胖手術(shù)后，我們需要關(guān)注維生素[J].糖尿病天地?臨床刊,2010,4(3):120-123.

25.Moore CE,Sherman V.Vitamin D.Supplementation Efficacy:Sleeve astrectomy Versus Gastric Bypass Surgery[J]. Obes Surg,2014,24:2055-2060.

26.姜淮蕪.胃癌消化道重建手術(shù)的應(yīng)用與進(jìn)展[J].四川腫瘤防治,2007,20(2):89-91.

（2014-11-20收稿）

作者投稿系統(tǒng)http∶//xb.lzmc.edu.cn/

R730

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.02.026

羅金龍（1987-），男，碩士研究生，E-mail：royism@163.com