董蘭真，蒲圣雄 綜述，周冀英審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016）

偏頭痛是臨床上常見的一種原發(fā)性頭痛。據(jù)統(tǒng)計，全球偏頭痛發(fā)病率約為11%，其中，男女發(fā)病率比例約為1∶3。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國偏頭痛患病率約為9.3%。偏頭痛具有很高的致殘率，2001年WHO 把偏頭痛列為全球成年男女致殘疾病的第19位，及成年女性致殘疾病第12位。偏頭痛的發(fā)病機制目前尚不十分清楚。神經(jīng)源性炎癥學(xué)說認(rèn)為當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，可引起神經(jīng)肽類物質(zhì)釋放增加。這些活性物質(zhì)作用于鄰近腦血管壁，引起神經(jīng)源性炎癥包括血漿蛋白外滲（PPE）、神經(jīng)源性血管擴(kuò)張（NV）和肥大細(xì)胞脫顆粒，從而參與頭痛的形成。

1 PPE

Markowitz通過使用125I牛血清蛋白，發(fā)現(xiàn)電刺激單側(cè)三叉神經(jīng)節(jié)后，同側(cè)的硬腦膜而不是大腦組織形成PPE。隨后的實驗發(fā)現(xiàn)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)還能引起硬腦膜毛細(xì)血管后微靜脈內(nèi)皮細(xì)胞肥大、微絨毛形成、血小板聚集和肥大細(xì)胞脫顆粒［1］。物質(zhì)P是形成PPE 最主要的介質(zhì)，而物質(zhì)P和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）都能引起血管擴(kuò)張，物質(zhì)P誘發(fā)的血管擴(kuò)張可能是通過一氧化氮（NO）的釋放。物質(zhì)P和神經(jīng)激肽A 通過激活速激肽受體（TACR1）可使內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大從而形成PPE［2］。在實驗中觀察到缺少TACR1的小鼠在辣椒素的刺激后并不形成PPE［3］。

偏頭痛的治療藥物除了能夠抑制PPE還能抑制NV，例如曲普坦類藥物。因此，為了明確PPE在偏頭痛中的作用，臨床試驗中使用選擇性抑制PPE 的藥物，觀察其在偏頭痛急性發(fā)作中的療效。抑制PPE 的藥物共分為3類，包括阻斷內(nèi)皮細(xì)胞上的TACR1和內(nèi)皮素B型受體，還有作用于三叉神經(jīng)神經(jīng)元上的extravasation receptor，這3類藥物在動物實驗中能夠選擇性抑制PPE的形成，而對NV 不起作用。如果PPE 在偏頭痛的發(fā)病機制中起主要作用，那么，這些藥物在偏頭痛治療中應(yīng)該有效。

TACR1拮抗劑包括lanepitant（LY-303870）、GR205171、L-758298、FK 888和dapitant（RPR-100893），在臨床試驗中，上述藥物和安慰劑對照組比較，頭痛的改善程度沒有明顯的差別，因此，可以認(rèn)為這些藥物在偏頭痛的治療中無效［4-6］。內(nèi)皮素B 型 受 體Bosentan 和extravasation receptor 拮 抗 劑CP122288、4991W93（曲普坦類似物）在偏頭痛急性發(fā)作時同樣也沒有治療效果［7-8］，雖然這2類藥物在動物實驗中都能有效抑制PPE，后一類藥物抑制PPE 的能力甚至超過曲普坦類1 000倍。為了排除偏頭痛發(fā)作時已經(jīng)形成了PPE，研究者進(jìn)行了另外一項試驗，試驗組預(yù)防性使用LY-303870超過3 個月，與對照組比較，偏頭痛發(fā)作的頻率、持續(xù)時間、程度沒有明顯變化［9］。這進(jìn)一步說明了PPE在偏頭痛發(fā)病期間不起主要作用，甚至可能不存在PPE的形成。

為了明確偏頭痛發(fā)作期間是否有PPE 的形成，進(jìn)行了一些影像學(xué)的研究，但是得出的結(jié)果卻是不一致的。Nissila等［10］使用釓增強磁共振成像（MRI）觀察偏頭痛發(fā)病期間腦膜的變化，結(jié)果并沒有PPE 的發(fā)生。另一項研究在1例先兆偏頭痛患者大腦中動脈附近的腦白質(zhì)發(fā)現(xiàn)有釓增強［11］。此外，研究者在1例家族性偏癱型偏頭痛患者發(fā)病期間在腦膜處發(fā)現(xiàn)有增強［12］。先兆患者頭痛期間，造影發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)內(nèi)有造影劑的外滲，說明有血腦屏障的輕-中度的受損，間接地證明了偏頭痛能夠引發(fā)神經(jīng)源性炎癥［13］。由于觀察的樣本量不夠多，還需進(jìn)一步研究。

2 NV

如果抑制硬腦膜PPE 不是偏頭痛治療的有效手段，那么可以把目光轉(zhuǎn)向NV。電刺激大鼠的三叉神經(jīng)節(jié)，可以引起CGRP釋放。已知CGRP 是一種強大的擴(kuò)血管物質(zhì)，是形成NV 的主要介質(zhì)。CGRP通過結(jié)合血管平滑肌上的受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，松弛血管。事實上微摩爾級濃度的CGRP 就能夠引起血管擴(kuò)張，但卻不能引起PPE。

Olesen等［14］開展了一項國際、多中心、雙盲、隨機臨床試驗來觀察CGRP 受體拮抗劑Olcegepant的效果。126例偏頭痛患者分別使用安慰劑或者Olcegepant，結(jié)果表明靜脈滴注2.5mg Olcegepant具有顯著的療效（頭痛緩解率：66%vs27%安慰劑）。偏頭痛發(fā)作期間患者頸外靜脈血CGRP 水平顯著升高，而物質(zhì)P的水平?jīng)]有發(fā)生明顯的變化，在使用舒馬曲普坦之后，伴隨頭痛的緩解，血CGRP 回到發(fā)病前水平［15］。CGRP除了能引起NV 外，還能激活肥大細(xì)胞、三叉神經(jīng)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)激活和敏化傷害性感受器。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞含有CGRP受體，結(jié)合CGRP 后可以促進(jìn)細(xì)胞活素類物質(zhì)的釋放，如TNF-α。此外，CGRP 還能引起（體外培養(yǎng)的）衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞炎癥基因、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)增加［16-18］。衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞激活后釋放的炎癥介質(zhì)和NO 可以激活和敏化感覺神經(jīng)元，激活的神經(jīng)元進(jìn)一步釋放CGRP，從而形成一個正反饋通路，促進(jìn)和維持痛覺傳遞?；谶@些結(jié)果，有人推測硬腦膜血管周圍神經(jīng)末梢釋放CGRP引起腦膜血管擴(kuò)張和炎癥，從而激活感覺傳入纖維并將痛覺信息傳遞到三叉神經(jīng)脊束尾核。

人類的三叉神經(jīng)節(jié)中，40%的神經(jīng)元含有CGRP，18%的神經(jīng)元含有物質(zhì)P［19］。幾乎所有含物質(zhì)P的（大鼠）三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元同時含有CGRP，而含CGRP 的神經(jīng)元超過50%不含有物質(zhì)P［20］。基于解剖結(jié)構(gòu)和實驗的觀察，物質(zhì)P 的釋放總是伴有CGRP的釋放。物質(zhì)P主要位于小直徑的感覺C 纖維，而CGRP同時位于小直徑的感覺C 纖維和直徑較大的Aδ纖維。低強度的刺激可以激活A(yù)δ纖維，只釋放CGRP，較高強度的刺激同時激活A(yù)δ 纖維和C 纖維，同時釋放物質(zhì)P 和CGRP。有人推測在偏頭痛發(fā)病中，Aδ纖維首先被激活導(dǎo)致選擇性CGRP的釋放。

由于物質(zhì)P 受體拮抗劑在偏頭痛治療的臨床試驗中無效，加上動物實驗支持CGRP 及其受體拮抗劑的作用部位在中樞而不是在外周［6］。神經(jīng)源性炎癥在偏頭痛發(fā)病機制的作用及其影響力開始減弱，雖然如此神經(jīng)源性炎癥（外周作用）在偏頭痛中的作用還不能被完全排除。此外，肥大細(xì)胞脫顆粒在神經(jīng)源性炎癥中也發(fā)揮重要作用。

3 肥大細(xì)胞脫顆粒

硬腦膜上的肥大細(xì)胞可能參與偏頭痛的發(fā)生，這些肥大細(xì)胞毗鄰三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元和腦膜血管組織［21］。CGRP可使其脫顆粒，正是這一特點有別于其他的肥大細(xì)胞。此外，物質(zhì)P、血紅素激肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽及刺激三叉神經(jīng)、頸或蝶腭神經(jīng)節(jié)也可使肥大細(xì)胞脫顆粒。肥大細(xì)胞激活后釋放多種神經(jīng)和血管活性物質(zhì)包括組胺、5-HT、緩激肽、前列腺素、TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子和白細(xì)胞介素等［22］。這些炎癥和促炎癥介質(zhì)可以激活和敏化腦膜傷害性感受器并促進(jìn)CGRP的釋放，從而形成一個正反饋通路。大鼠腹腔內(nèi)注射促分泌劑（使硬腦膜肥大細(xì)胞脫顆粒）可以激活腦膜傷害性感受器（電生理記錄）并伴有三叉神經(jīng)節(jié)pERK（傷害性感受器激活的標(biāo)志物）和三叉神經(jīng)脊束核c-fox表達(dá)增加［23］。組胺作為脫顆粒中主要的物質(zhì)，有文章報道偏頭痛患者吸入或靜滴組胺可引起偏頭痛樣頭痛，而在非偏頭痛對照組中只引起輕度頭痛［24］。此外，靜滴組胺可以誘發(fā)速發(fā)型頭痛和延遲型頭痛，后者符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［25］。以上這些數(shù)據(jù)都表明了肥大細(xì)胞可能參與偏頭痛的發(fā)病。

4 結(jié) 語

綜上所述，當(dāng)三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元受到刺激后釋放物質(zhì)P、CGRP和神經(jīng)激肽A 及肥大細(xì)胞脫顆粒和神經(jīng)源性炎癥形成，炎癥激活神經(jīng)末梢并形成外周敏化，使原本非傷害性刺激（例如血管搏動）能夠激活傷害性感受器并產(chǎn)生頭痛，這就解釋了偏頭痛患者搏動樣性質(zhì)的頭痛及頭痛可由運動后加重的原因。

［1］ Dimtriadou V，Buzzi MG，Moskowitz MA，et al.Trigeminal sensory fiber stimulation induces morphological changes reflecting secretion in rat dura mater mast cells［J］.Neuroscience，1991，44（1）：97-112.

［2］ Curry FR，Adamson RH.Vascular permeability modula-tion at the cell，microvessel，or whole organ level：toward closing gaps in our knowledge［J］.Cardiovasc Res，2010，87（2）：218-229.

［3］ Laird JM，Olivar T，Roza C，et al.Deficits in visceral pain and hyperalgesia of mice with a disruption of the tachykinin NK1receptor gene［J］.Neuroscience，2000，98（2）：345-352.

［4］ Upadhyay J，Anderson J，Schwarz AJ，et al.Imaging drugs with and without clinical analgesic efficacy［J］.Neuropsychopharmacology，2011，36（13）：2659-2673.

［5］ Huang SC，Korlipara VL.Neurokinin-1receptor antagonists：a comprehensive patent survey［J］.Expert opinion on therapeutic patents，2010，20（8）：1019-1045.

［6］ Ho TW，Edvinsson L，Goadsby PJ.CGRP and its receptors provide new insights into migraine pathophysiology［J］.Nat Rev Neurol，2010，6（10）：573-582.

［7］ Olesen J，Tfelt-Hansen P，Ashina M.Finding new drug targets for the treatment of migraine attacks［J］.Cephalalgia，2009，29（9）：909-920.

［8］ Hoffmann J，Akerman S，Goadsby PJ.Efficacy and mechanism of anticonvulsant drugs in migraine［J］.Expert Rev Clin Pharmacol，2014，7（2）：191-201.

［9］ Goldstein DJ，Offen WW，Klein EG，et al.Lanepitant，an NK-1antagonist，in migraine prevention［J］.Cephalalgia，2001，21（2）：102-106.

［10］ Nissila M，Parkkola R，Sonninen P，et al.Intracerebral arteries and gadolinium enhancement in migraine without aura［J］.Cephalalgia，1996，16：363.

［11］ Costa C，Tozzi A，Rainero I，et al.Cortical spreading depression as a target for anti-migraine agents［J］.J Headache Pain，2013，14：62.doi：10.1186／1129-2377-14-62.Review.

［12］ Ashina M，Tvedskov JF，Lipka K，et al.Matrix metalloproteinases during and outside of migraine attacks without aura［J］.Cephalalgia，2010，30（3）：303-310.

［13］ Smith M，Cros D，Sheen V.Hyperperfusion with vasogenic leakage by fMRI in migraine with prolonged aura［J］.Neurology，2002，58（8）：1308-1310.

［14］ Olesen J，Diener HC，Husstedt IW，et al.Calcitonin generelated peptide receptor antagonist BIBN 4096BS for the acute treatment of migraine［J］.N Engl J Med，2004，350（11）：1104-1110.

［15］ Goadsby PJ，Edvinsson L.The trigeminovascular system and migraine：studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats［J］.Ann Neurol，1993，33（1）：48-56.

［16］ Thalakoti S，Patil VV，Damodaram S，et al.Neuron-glia signaling in trigeminal ganglion：implications for migraine pathology［J］.J Head Face Pain，2007，47（7）：1024-1025.

［17］ Capuano A，De Corato A，Lisi L，et al.Proinflammatoryactivated trigeminal satellite cells promote neuronal sensitization：relevance for migraine pathology［J］.Mol Pain，2009，5：43.doi：10.1186／1744-8069-5-43.

［18］ Li J，Vause CV，Durham PL.Calcitonin gene-related peptide stimulation of nitric oxide synthesis and release from trigeminal ganglion glial cells［J］.Brain Res，2008，1196：22-32.

［19］ Waeber C，Moskowitz MA.Migraine as an inflammatory disorder［J］.Neurology，2005，64（10suppl 2）：S9-S15.

［20］ Akerman S，Romero-Reyes M.Insights into the pharmacological targeting of the trigeminocervical complex in the context of treatments of migraine［J］.Exp Rev Neurotherap，2013，13（9）：1041-1059.

［21］ Boes T，Levy D.Influence of sex，estrous cycle，and estrogen on intracranial dural mast cells［J］.Cephalalgia，2012，32（12）：924-931.

［22］ Yaksh TL，Allen JW，Veesart SL，et al.Role of meningeal mast cells in intrathecal morphine-evoked granuloma formation［J］.Anesthesiology，2013，118（3）：664-678.

［23］ Levy D，Burstein R，Kainz V，et al.Mast cell degranulation activates a pain pathway underlying migraine headache［J］.Pain，2007，130（1）：166-176.

［24］ Alstadhaug KB.Histamine in migraine and brain［J］.Headache，2014，54（2）：246-259.

［25］ Gupta S，Nahas SJ，Peterlin BL.Chemical mediators of migraine：preclinical and clinical observations［J］.Headache，2011，51（6）：1029-1045.