·綜述·

中藥及其單體治療HPV感染宮頸癌的研究進(jìn)展

曾婧1，王芳2*

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)附屬第二醫(yī)院，蘭州730000)

摘要：目的綜述中藥及其單體治療HPV感染宮頸癌的研究進(jìn)展。方法收集國內(nèi)外近10年的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行回顧和分析。結(jié)果許多中藥及其單體被證實(shí)可通過多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)，對(duì)HPV感染宮頸癌發(fā)揮抗腫瘤作用。結(jié)論抗腫瘤藥物的發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)期，研發(fā)具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的中藥及其單體具有潛在的臨床及社會(huì)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：中藥及單體化合物；宮頸癌；人乳頭瘤病毒

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.032

中圖分類號(hào)：R282

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2015)03-0318-04

Abstract:ObjectiveTo expound the research advance of traditional Chinese medicines in the treatment of human papilloma virus(HPV), induced cervical cancer. MethodThe literatures on the relevant research in the past 10 years were reviewed and analyzed. ResultMany Chinese medicines and components were proved to have the anti-tumor effects through multiple targets, levels and pathways toward HPV induced cervical cancer. ConclusionThe development of the anti-tumor medicines entered a new era. Researching on the traditional Chinese medicines and components with the functions of enhancing immune ability, inducing apoptosis and inhibiting the growth of cancer cells shows a huge potential clinical and social value.

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81202959)

作者簡介：曾婧，女，碩士研究生

收稿日期：(2014-10-26)

Research advance of traditional Chinese medicines and components in the treatment of HPV induced cervical cancer

ZENG Jing1， WANG Fang2*(1. Gansu University of Traditional Chinese Medicine, Lanzhou 730000，China;2. the Second Affiliated Hospital of LanzhouUniversity, Lanzhou 730000，China)

Key words：traditional Chinese medicine and monomer；cervical cancer；HPV

*通信作者：王芳，女，副教授

根據(jù)《2012中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》顯示，全國2011年宮頸癌患病率達(dá)到了15.3%(1/10萬)，位居中國婦科腫瘤患病率之首，且患病年齡趨于年輕化，嚴(yán)重危害女性健康[1]。宮頸癌早期常無任何不適，常常在體檢、普查時(shí)被發(fā)現(xiàn)，因此臨床上中晚期宮頸癌發(fā)生率較高。其中，高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素[1-2]。一般而言，從最初感染HPV、癌前病變到最終演變?yōu)閷m頸癌浸潤至少需要5~7年，對(duì)高危型HPV感染者如果能在此期間清除HPV，即可預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。宮頸癌的治療主要是根據(jù)其臨床分期、患者年齡、生育要求、全身情況，結(jié)合就診醫(yī)院的醫(yī)療技術(shù)水平和醫(yī)療措施，制定適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療方案，目前已由傳統(tǒng)的手術(shù)治療發(fā)展為新輔助化療、同步化療、基因治療、熱療等多種療法結(jié)合的治療模式[2-4]，近年來研究人員將目光放在了能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫力、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑癌抗癌、延長生命、恢復(fù)健康的眾多天然中藥及其單體化合物上，本文從以下幾方面對(duì)經(jīng)典的中藥及其單體治療宮頸癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1影響DNA的復(fù)制和增殖

喜樹堿(camptothecine)類是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，在細(xì)胞水平上，可以廣泛地誘導(dǎo)姊妹染色體單體交換和染色體畸變，抑制DNA和RNA的合成，使癌細(xì)胞停止分裂而死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，羥基喜樹堿(hydroxy camptothecine, HCPT)聯(lián)合放療治療晚期宮頸癌的總有效率高于單純放療組，且放療后3個(gè)月，其總有效率的差異仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)苦參堿(matrine)對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞株的促凋亡作用[6-8]，觀察到苦參堿抑制一種新發(fā)現(xiàn)的抗凋亡作用最強(qiáng)的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子Survivin基因的表達(dá)，進(jìn)而解除對(duì)細(xì)胞凋亡蛋白的抑制作用，活化細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[9]。通過檢測HeLa細(xì)胞中elF4E、4E-BP1蛋白磷酸化水平的降低，推測苦參堿可能通過抑制其磷酸化作用進(jìn)而抑制蛋白翻譯[8]。

2影響腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程

多數(shù)惡性腫瘤存在細(xì)胞周期信號(hào)傳導(dǎo)因子異常、CDKs活性改變、細(xì)胞周期失控、不能有效監(jiān)控DNA合成的完整性以及DNA損傷修復(fù)機(jī)制不全等現(xiàn)象。近年研究的CDKs抑制劑主要有天花粉蛋白和苦參堿。天花粉蛋白(trichosanthin)已可應(yīng)用于臨床抗絨癌及葡萄胎的治療，并對(duì)多種腫瘤細(xì)胞(如胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、黑素瘤和白血病細(xì)胞等)有顯著的殺傷作用。天花粉蛋白對(duì)宮頸癌HeLa和Caski細(xì)胞株存在顯著的抑制作用[10-11]。用甲基化特異性PCR(MSP)檢測發(fā)現(xiàn)天花粉蛋白誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞、Caski細(xì)胞的脫甲基作用，并伴隨有DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT1)表達(dá)水平的降低和酶活性的抑制[12]。彭平平等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)Caski細(xì)胞的抑制作用機(jī)制是通過抑制細(xì)胞周期中的G1相和G2相的生長，從而抑制Caski細(xì)胞的增長[13]。而苦參堿則可能通過使停滯于G0~G1的細(xì)胞比例逐漸增加，G2~M期和S期逐漸減少進(jìn)而產(chǎn)生抑制作用。苦參堿劑量增加，HeLa細(xì)胞凋亡率也明顯升高。同時(shí)伴隨有線粒體膜電位、細(xì)胞凋亡蛋白(caspase-8，aspase-9和aspase-3)的丟失和caspase基質(zhì)、ADP核酸聚合酶的裂解[7]。槲皮素、姜黃素和藍(lán)萼甲素3種中藥單體也都對(duì)HeLa細(xì)胞存在劑量相關(guān)的抑制作用[10-11]。吳茱萸堿(evodiamine)以及甘草中的主要成分之一異甘草素(isoliquiritigenin)也被實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可通過將HeLa細(xì)胞株的細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)其發(fā)生大量凋亡[14-16]。

3調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路

研究表明，苦參堿可以通過抑制蛋白激酶A(PKA)的活性，減少血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化，并可通過上調(diào)Fas/FasL的表達(dá)，激活細(xì)胞凋亡蛋白(caspase-3)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，進(jìn)而在影響宮頸癌HeLa細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮抑制作用[6、17]。雷公藤內(nèi)酯醇(triptolide)具有良好的抗腫瘤活性，對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞系均具有很強(qiáng)的活性抑制作用。研究表明，雷公藤內(nèi)酯醇顯著減少蛋白激酶(akt)的磷酸化，下調(diào)mcl-1水平和阻止mcl-1的過度表達(dá)，提示也許是雷公藤內(nèi)酯醇抑癌作用的機(jī)制之一[18-19]。紫草素(alkannin)具有明顯的抑制HeLa細(xì)胞生長的作用，且證實(shí)紫草素誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞的凋亡途徑與死亡受體信號(hào)途徑相似，經(jīng)歷了caspase-8和caspase-3的激活，但是否涉及相應(yīng)的Fas受體和TNF受體，調(diào)控蛋白的確定仍需進(jìn)一步的研究[20]。

4影響相關(guān)轉(zhuǎn)錄蛋白及細(xì)胞因子

實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素(curcumin)是一種具有潛在化學(xué)防護(hù)和治療作用的藥物，其利用姜黃素處理HPV16細(xì)胞株，證實(shí)其在誘導(dǎo)HPV感染宮頸癌細(xì)胞凋亡方面的作用[21-26]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)用藥后6 h HPV的E6和E7蛋白轉(zhuǎn)錄就得到了顯著抑制，癌前蛋白上皮生長因子受體(EGFR)的表達(dá)也顯著下降，而抑癌蛋白p53及PTPN13的表達(dá)顯著上升，同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)姜黃素對(duì)香煙中的致癌物質(zhì)苯并芘(BaP)誘導(dǎo)的HPVE7腫瘤蛋白的表達(dá)也存在明顯的抑制作用[26-27]。天花粉蛋白作用于宮頸癌HeLa和Caski細(xì)胞株，表明經(jīng)過48 h不同濃度的處理后，mRNA和肺癌腫瘤抑制物(TSLC1)蛋白的表達(dá)都得到了顯著增長[12]。而利用南赤瓟醇(thladiantha nudiflora)提取物可抑制宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[28]；吳茱萸堿(evodiamine)誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞的細(xì)胞膜皺縮、細(xì)胞質(zhì)濃集、細(xì)胞核凋亡小體出現(xiàn)，其caspase活力測試結(jié)果表明，caspase-3活力顯著提高，其作用機(jī)制都與上調(diào)bax、 caspase-9、caspase-3和下調(diào)bcl-2凋亡相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)[29]。此種抑癌途徑還分別在雷公藤內(nèi)酯、人參皂苷(ginsenosides)、異甘草素、當(dāng)歸(angelica)、丁香酚(eugenol)、桔梗多糖(polysaccharide)等的實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)[15,30-34]。用免疫細(xì)胞化學(xué)方法檢測雷公藤內(nèi)酯處理Caski細(xì)胞后，Ki-67及p53蛋白表達(dá)下調(diào)，程度呈劑量、時(shí)間依賴性，提示其抑制機(jī)制可能與抑制癌細(xì)胞Ki-67和p53蛋白表達(dá)有關(guān)[19-20]。

5與常規(guī)化療藥物的聯(lián)合誘導(dǎo)作用

順鉑是一種常規(guī)治療宮頸癌的化療藥物，研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液聯(lián)合順鉑治療宮頸癌HeLa細(xì)胞后，其能增強(qiáng)順鉑對(duì)HeLa細(xì)胞的殺傷作用，其作用機(jī)制與增強(qiáng)p53、bax蛋白的表達(dá)及降低bcl-2蛋白有關(guān)[35]；從柴胡中提取的柴胡皂苷-a和柴胡皂苷-b與順鉑聯(lián)合治療宮頸癌HeLa、Siha細(xì)胞，也具有相似的強(qiáng)化細(xì)胞毒作用[36]。在觀察苦參堿聯(lián)合順鉑對(duì)小鼠宮頸癌細(xì)胞株U14移植瘤中肺癌抑制因子1(TSLC1)蛋白表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著苦參堿劑量的增加，移植瘤組織中的TSLC1蛋白的陽性表達(dá)率逐漸上升，說明苦參堿具有上調(diào)U14移植瘤組織中TSLC1蛋白表達(dá)的作用[37]。阿司匹林(aspirin)聯(lián)合雷公藤內(nèi)酯醇治療宮頸癌細(xì)胞的結(jié)果顯示，與2種藥物單獨(dú)的治療作用相比較，聯(lián)合治療對(duì)Siha和HeLa細(xì)胞存在更顯著的抑制作用，且bcl-2/bax、cyclinD1和p16表達(dá)的改變在這2種藥物聯(lián)合抗腫瘤作用的機(jī)制中也顯示出重要的作用[38]。天花粉蛋白和螯合劑EGTA-AM聯(lián)用能夠顯著地增強(qiáng)誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡的作用。其研究人員更進(jìn)一步假設(shè)環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是控制HeLa細(xì)胞bcl-2表達(dá)的上游原件，通過天花粉蛋白對(duì)其的誘導(dǎo)揭示，這可能是天花粉蛋白誘導(dǎo)HPV感染宮頸癌HeLa細(xì)胞凋亡的原因[39-40]。

6對(duì)機(jī)體免疫力的作用

機(jī)體免疫功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。宿主免疫功能低下或受抑制時(shí)，腫瘤的發(fā)生就會(huì)增多。機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，其中Th1細(xì)胞不僅介導(dǎo)細(xì)胞免疫，而且在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中也起著舉足輕重的作用[41]。黃芪(Astragalus)具有補(bǔ)氣升陽、益氣固表等功效。黃芪總提取物是從黃芪中提取的有效部位群[42]。有研究人員用不同劑量黃芪水提取物對(duì)體外培養(yǎng)的人宮頸癌HeLa細(xì)胞株進(jìn)行處理，表明黃芪對(duì)其有明顯的生長抑制和促凋亡作用，且隨著時(shí)間的延長，凋亡細(xì)胞比例明顯增加[43]。研究證實(shí)，宮頸癌患者存在免疫細(xì)胞Th1/Th1的功能失衡，而黃芪能誘導(dǎo)機(jī)體免疫細(xì)胞由Th1向Th1逆轉(zhuǎn)，證實(shí)黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫、克服癌細(xì)胞的免疫逃逸和免疫封閉、殺傷更多的殘留腫瘤細(xì)胞的作用[44]。另外，枸杞多糖(Lyciumbarbarumpolysaccharide, LBP)其單獨(dú)應(yīng)用或與靈芝多糖(Ganodemalucidumpolysaccharide, GLP)聯(lián)合應(yīng)用，都能增強(qiáng)人外周血淋巴細(xì)胞的免疫功能進(jìn)而加強(qiáng)抗腫瘤作用[45-46]；人參多糖(Panaxginsengpolysaccharide, PGP)被證實(shí)，能誘生內(nèi)源性腫瘤壞死因子(TNF)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，活化T、B淋巴細(xì)胞，對(duì)U14宮頸癌荷瘤鼠也存在明顯的免疫增強(qiáng)作用[47-48]。

7結(jié)語

許多中藥及其單體都通過多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)而具有抗腫瘤活性，是多種有效成分綜合作用的結(jié)果。其不但能直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還通過一系列蛋白轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞因子的作用達(dá)到預(yù)防和治療腫瘤的目的。目前研究人員對(duì)HPV細(xì)胞株觀察的重點(diǎn)集中在HeLa、SiHa、Caski和C33A型細(xì)胞，其余類型鮮有涉及。假如研究人員能將中藥及其單體化合物作用于更多HPV細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)類型，或許可以掌握更全面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果中藥及其單體化合物能預(yù)防、治療宮頸癌，就是宮頸癌防治工作中最重要的一大突破，就會(huì)具有無可比擬的臨床及社會(huì)意義。

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