高雅倩綜述，黃俊瓊審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，貴州遵義563099）

白介素31及其受體在過敏性呼吸道疾病中的作用

高雅倩綜述，黃俊瓊審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，貴州遵義563099）

白細(xì)胞介素類； 受體，細(xì)胞表面； 變應(yīng)原； 過敏反應(yīng)； 呼吸道疾?。?IL-31； 綜述

白介素31（IL-31）是Dillon等[1]在2004年發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞因子，主要是由活化的Th2型細(xì)胞分泌。其受體是由白細(xì)胞介素31受體A（IL-31RA）和抑瘤素M受體B（OSMRB）組成的異源二聚體復(fù)合物。近年來，國(guó)內(nèi)外有研究表明，IL-31及其受體在瘙癢癥、禿發(fā)癥、氣道超敏反應(yīng)、特應(yīng)性皮炎、炎癥性腸病及自身免疫疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)IL-31及其受體在過敏性呼吸道疾病中的作用作一綜述。

1 IL-31及其受體

1.1 IL-31 IL-31是從活化的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種四螺旋體結(jié)構(gòu)的新型細(xì)胞因子，主要由活化的Th2型細(xì)胞分泌。編碼人和小鼠IL-31的基因分別位于12q 24.31和5q 11上，人IL-31 cDNA編碼是由164個(gè)氨基酸組成的前體，經(jīng)過剪切后成為含有141個(gè)氨基酸的成熟IL-31，屬于短鏈細(xì)胞因子。小鼠IL-31 cDNA則編碼是由163個(gè)氨基酸組成的蛋白前體。成熟的小鼠與人的IL-31其氨基酸同源性可達(dá) 31%，然而，二者間并無交叉激活作用。IL-31屬于gp130/IL-6細(xì)胞因子家族，此外，IL-6家族還包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）、心肌營(yíng)養(yǎng)蛋白1（CT-1）、CT-2、心肌營(yíng)養(yǎng)素樣因子（CLC）[2]。除IL-31不含gp130受體外，此家族成員至少含有一個(gè)gp130鏈。在生理狀態(tài)下，IL-31 mRNA在睪丸、骨髓、骨骼肌、腎臟、結(jié)腸、胸腺、小腸和氣管等組織有低水平表達(dá)；在活化的CD4+T細(xì)胞中有較高水平表達(dá)；出現(xiàn)炎性反應(yīng)時(shí)，IL-31的表達(dá)水平明顯增高[1]。最近有研究表明，肥大細(xì)胞內(nèi)也有IL-31 mRNA的表達(dá)[3-4]。此外有研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、未成熟的樹突狀細(xì)胞，尤其是成熟的單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞，在受到紫外線照射或過氧化氫作用后能夠產(chǎn)生IL-31。當(dāng)用過氧化氫刺激健康人的表皮角化細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞后，IL-31 mRNA的表達(dá)會(huì)增強(qiáng)[5]。作為體外Th9亞群分化的一種必要細(xì)胞因子TGF-β能夠有力地抑制Th2型細(xì)胞釋放IL-31，而與Th2型炎癥密切相關(guān)的IL-33可協(xié)同IL-4刺激IL-31的分泌，在此過程中，STAT-6和NF-κB發(fā)揮了關(guān)鍵作用[6]。IL-31的生物學(xué)功能包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)造血和免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的分泌[7-9]，參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)[10-11]，是重要的炎癥因子，過表達(dá)時(shí)可引起炎性腸道疾病、呼吸系統(tǒng)超敏反應(yīng)和瘙癢性皮膚疾病等。

1.2 IL-31R IL-31R為IL-31RA與OSMRB組成的異源二聚體復(fù)合物。主要分布在活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系祖細(xì)胞、表皮角質(zhì)細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，其中在皮膚及支氣管組織中表達(dá)水平較高。Northern印跡實(shí)驗(yàn)顯示，生理狀態(tài)下人類和小鼠IL-31RA mRNA在皮膚組織和腦、肺、氣管、骨骼肌、胸腺、脾、胎盤、血白細(xì)胞、骨髓、睪丸、卵巢、前列腺等組織中均有表達(dá)；另外，部分腫瘤細(xì)胞株也能表達(dá)IL-31RA，如黑色素瘤、髓單核細(xì)胞白血病和骨肉瘤。在人類新鮮外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中未能檢測(cè)到IL-31RA mRNA的表達(dá)，但當(dāng)用IFN-γ刺激后，IL-31RA mRNA表達(dá)明顯上調(diào)。在氨基酸水平中，小鼠與人類IL-31RA有61%氨基酸序列完全相同[1]。有研究證實(shí)，Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-13能夠上調(diào)小鼠腹腔和骨髓來源的巨噬細(xì)胞中IL-31RA的表達(dá)，信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子6（STAT-6）在上調(diào)作用中起重要作用[12]。OSMRB mRNA分布較廣泛，在氣管、胸腺和皮膚中的表達(dá)最多。單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)過革蘭陰性菌的脂多糖處理后表達(dá)OSMRB mRNA會(huì)增多。因此，IFN-γ和脂多糖一起可促進(jìn)人單個(gè)核細(xì)胞同時(shí)表達(dá)IL-31R的2條受體鏈。

1.3 IL-31與IL-31R的相互作用 IL-31在與IL-31R結(jié)合后主要通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子家族（STATs）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路傳遞細(xì)胞信號(hào)發(fā)揮生物學(xué)作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IL-31在不同組織細(xì)胞中可激活不同信號(hào)通路，在人肺上皮細(xì)胞和結(jié)直腸癌細(xì)胞中可激活STAT-1、STAT-3、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）信號(hào)通路[13-15]，在支氣管上皮細(xì)胞中可激活JNK、ERK、p38 MAPK信號(hào)通路[12]，在表皮角化細(xì)胞中可活化STAT-3信號(hào)通路[16-18]。而 IL-31RA只能激活STAT通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和MAPK通路的激活只能通過OSMRB來實(shí)現(xiàn)。有研究證實(shí)，多次給予小鼠皮內(nèi)注射IL-31可使小鼠背根神經(jīng)節(jié)胞體表達(dá)IL-31RA和OSMRB增加，當(dāng)停止注射后2 d，IL-31RA的表達(dá)情況降至原來的基線水平[19]。

2 IL-31在過敏性呼吸道疾病中的作用

2.1 IL-31與過敏性哮喘 過敏性哮喘是一種以Th2型細(xì)胞功能亢進(jìn)為特征的慢性氣道炎癥性疾病，由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和多種細(xì)胞組分參與[20]。其臨床特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作的氣促、喘息、胸悶等，在人群中發(fā)病率較高，已經(jīng)成為最常見的慢性呼吸道疾病之一。目前研究認(rèn)為，哮喘的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制主要是Th1/Th2亞群數(shù)量和功能的失衡，主要表現(xiàn)為Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13分泌水平升高，同時(shí)伴或不伴Th1型細(xì)胞因子IFN-γ、IL-12水平降低。

Lei等[21]通過ELISA法和實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄PCR檢測(cè)過敏性哮喘患者血清IL-31和PBMC IL-31 mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者血清IL-31和PBMC中IL-31 mRNA水平均明顯高于健康對(duì)照組，說明IL-31可能在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Perrigoue等[22]的IL-31RA基因敲除小鼠模型實(shí)驗(yàn)表明，IL-31-IL-31R信號(hào)途徑可以對(duì)Th2型細(xì)胞炎性反應(yīng)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)。Bilsborough等[23]的研究表明，在氣道致敏和激發(fā)過程中，IL-31RA-/-小鼠的Th2型炎性反應(yīng)明顯加重，細(xì)胞因子水平升高，可能是由OSM蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生。Yu等[24]通過單堿基延伸分析檢測(cè)人體IL-31基因單核酸多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)哮喘患者中IL-31單核苷酸多態(tài)性與IgE之間有顯著的相關(guān)性。另外，本課題組動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)IL-31作用于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞A549后，趨化因子CCL2的表達(dá)水平明顯增高，表明IL-31可能通過誘導(dǎo)肺組織細(xì)胞分泌趨化因子參與哮喘氣道炎癥的發(fā)病過程[25]。

2.2 IL-31與過敏性鼻炎（AR） AR是耳鼻喉科常見疾病之一，主要是由于患者接觸過敏源而引發(fā)的由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病，常伴鼻癢、鼻塞、流涕、噴嚏等臨床表現(xiàn)，與哮喘、鼻竇炎和呼吸道感染等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來有研究顯示，呼吸道重塑是AR的重要特征之一[26]。呼吸道重塑可引起呼吸道結(jié)構(gòu)變化，包括平滑肌肥大、杯狀細(xì)胞增生、上皮下纖維化、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管生成增多等。在針對(duì)AR的免疫應(yīng)答中，T細(xì)胞可通過分泌多種細(xì)胞因子來發(fā)揮作用。

Baumann等[27]借助ELISA法和電化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)AR患者和健康者鼻腔分泌物及外周血中IL-31的水平，結(jié)果顯示IL-31在鼻腔抗原刺激后期呈現(xiàn)局部上調(diào)，說明IL-31可能在AR中發(fā)揮一定作用。Shah等[28]通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)顯示AR患者下鼻甲組織中IL-31和IL-31RA表達(dá)上調(diào)。另外,熒光受體試驗(yàn)和實(shí)時(shí)定量PCR試驗(yàn)顯示，IL-31可誘導(dǎo)人氣道上皮A549細(xì)胞中黏蛋白5AC（MUC5AC）分泌。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-31對(duì)AR黏液的過度產(chǎn)生有重要影響。Bonanno等[29]利用ELISA法檢測(cè)到AR患者和過敏性鼻炎伴哮喘（AAR）患者血漿中25-羥維生素D[25-（OH）D]含量明顯減少，而IL-31和IL-33水平在AAR中則顯著升高，表明IL-31可能參與了AR的發(fā)病過程。Liu等[30]經(jīng)過ELISA和實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)錄PCR等檢測(cè)AR患兒和健康者血清、鼻腔灌洗液，發(fā)現(xiàn)AR患兒血清及鼻腔灌洗液IL-31mRNA表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，而且MUC5AC的表達(dá)明顯上調(diào)，說明IL-31可能在AR的發(fā)病中扮演重要角色；另外，實(shí)驗(yàn)組鼻腔灌洗液和下鼻甲組織中IL-31與Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)水平呈正相關(guān)，表明IL-31可促進(jìn)Th2型炎癥的發(fā)生、發(fā)展，并且這種正相關(guān)性只體現(xiàn)在鼻腔灌洗液和下鼻甲組織中，在血清中并未體現(xiàn)，說明IL-31的促Th2型炎癥作用是局部而非系統(tǒng)性的。Vocca等[31]分別通過ELISA法和流式胞細(xì)術(shù)檢測(cè)健康者、AR患者和AAR患者血漿和PBMC中IL-31的水平，結(jié)果顯示，IL-31含量在血漿和PBMC中都明顯上調(diào)。當(dāng)用丙酸倍氯米松（BDP）作用于以上3個(gè)試驗(yàn)分組后，AAR患者組和AR患者組IL-31的水平均較健康組升高，而且AAR患者組與健康組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 展 望

作為一種新型細(xì)胞因子，IL-31越來越多的生物學(xué)功能被發(fā)掘，國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，IL-31及其受體與過敏性皮炎、哮喘、鼻炎及炎癥性腸病等相關(guān)，可能參與了這些疾病的發(fā)生、發(fā)展，但其具體機(jī)制和針對(duì)性治療方法尚不完善。與此同時(shí)，IL-31在與其受體結(jié)合后是通過何種信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用還不明確，這些未知仍有待進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.020

A

1009-5519（2015）19-2945-03

2015-06-05）

高雅倩（1988-），女，河北任丘人，碩士研究生，主要從事臨床免疫方面研究；E-mail：1596709729@qq.com。