陳黎燕綜述，羅春陽(yáng)審校

（重慶市中山醫(yī)院內(nèi)三科400013）

維生素D與多發(fā)性硬化防治的研究進(jìn)展

陳黎燕綜述，羅春陽(yáng)審校

（重慶市中山醫(yī)院內(nèi)三科400013）

維生素D； 多發(fā)性硬化； 免疫活性； 鈣； 綜述

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，也是青壯年致殘的主要原因。MS在全世界范圍內(nèi)已經(jīng)影響了超過(guò)210萬(wàn)人群，并有上升趨勢(shì)。MS的確切病因尚不明確，但普遍認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素共同在MS的發(fā)病中起重要作用。維生素D作為鈣磷代謝的調(diào)節(jié)劑而被人們廣為熟知。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究表明，維生素D同時(shí)在抗炎和免疫調(diào)節(jié)方面起著重要作用。因此，維生素D作為一種環(huán)境因素，可能對(duì)MS的發(fā)病和病程進(jìn)展起著重要作用，補(bǔ)充維生素D可能對(duì)MS起到預(yù)防及治療作用。本文就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)維生素D的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用與MS發(fā)病的相關(guān)性研究，以及補(bǔ)充維生素D對(duì)MS復(fù)發(fā)率的影響作一綜述。

1 MS的發(fā)病機(jī)制

MS是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通常認(rèn)為MS主要通過(guò)激活基本髓磷脂蛋白（MBP）致敏的T細(xì)胞而作用于大腦和脊髓，使其產(chǎn)生病理反應(yīng)而致病。雖然確切的病因還不明確，但目前普遍認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素在MS的發(fā)生中起到了重要作用[1]。MS家族性的聚集可以用一些基因座來(lái)解釋[1]。其中，HLA-Ⅱ基因座被認(rèn)為是導(dǎo)致MS的主要基因座。但最近有研究表明，MS的發(fā)病并不是由單一的基因座引起。同樣，非HLA區(qū)域的基因也會(huì)影響MS的發(fā)病[2]。除主要組織相容性復(fù)合物（MHC）外，大量基因編碼的細(xì)胞因子途徑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及維生素D代謝和受體基因被認(rèn)為與MS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。此外，許多環(huán)境因素可能參與了MS的發(fā)生，包括維生素D缺乏、曾經(jīng)的EB病毒感染和吸煙[1，5]。目前，越來(lái)越多的研究認(rèn)為，維生素D缺乏對(duì)MS有直接的臨床意義。

2 維生素D

2.1 維生素D概述 維生素D是一種類(lèi)固醇激素，其家族成員中最重要的成員是麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（VD3）。除了約30%的維生素D可通過(guò)食物獲得外，其余主要是通過(guò)紫外線(xiàn)（290～315 nm）將哺乳動(dòng)物皮膚中的7-二氫膽固醇轉(zhuǎn)化得來(lái)。維生素D首先在肝臟通過(guò)25-羥化酶被羥化為25-羥維生素D3[25（OH）D3][6]，然后被運(yùn)輸?shù)侥I臟通過(guò)1-羥化酶被羥化為具有生物活性的骨化三醇[1，25-（OH）2D3]。25-羥維生素D[25-（OH）D]有著較長(zhǎng)的生物半衰期，因此，血清25-（OH）D的水平是評(píng)估維生素D在體內(nèi)水平的合適指標(biāo)[7]。美國(guó)2011年內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南明確推薦使用血清25-（OH）D3來(lái)評(píng)估維生素D在人體內(nèi)的水平，而反對(duì)使用1，25-（OH）2D3來(lái)作為評(píng)估指標(biāo)[8]。1，25-（OH）2D3經(jīng)維生素D結(jié)合蛋白運(yùn)輸?shù)桨衅鞴俸?，進(jìn)入細(xì)胞核與一種轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞核受體-維生素D受體（VDR）結(jié)合，調(diào)控近千種基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)鈣磷代謝及細(xì)胞因子途徑。

2.2 維生素D的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用

2.2.1 作用機(jī)制 維生素D作為鈣和磷在體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)器，在骨的形成和維持中扮演了一個(gè)重要角色。除了此經(jīng)典的生理功能外，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖作用已成為了最近各項(xiàng)研究的焦點(diǎn)[9]。維生素D對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)揮著強(qiáng)有力的基因表達(dá)調(diào)控和對(duì)各種細(xì)胞因子的修飾作用。許多免疫細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞及B細(xì)胞都含有維生素D受體。維生素D通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換、增強(qiáng)趨化和吞噬能力及抗菌活性，從而起到控制感染的目的。維生素D還可以通過(guò)減少主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ和抗原提呈細(xì)胞上共刺激受體的表達(dá)從而抑制自身免疫活動(dòng)。同時(shí)，維生素D減少B細(xì)胞的增殖、漿細(xì)胞的分化、免疫球蛋白E和M的分泌、記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生和活化B細(xì)胞的凋亡?？傊壳暗母黜?xiàng)數(shù)據(jù)均表明，維生素D可以調(diào)節(jié)各種免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而起到抗炎和免疫耐受的作用。鑒于維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用，維生素D已被發(fā)現(xiàn)與多種免疫性疾病有關(guān)，如MS、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、混合性結(jié)締組織病、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[10]。除此之外，維生素D還發(fā)現(xiàn)與心血管疾病、腫瘤、卒中、認(rèn)知功能障礙和癡呆有關(guān)。

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室研究 體外研究表明，維生素D可抑制Rh1細(xì)胞的激活，還可阻止炎性細(xì)胞因子如IFN-γ、IL2和IL12的產(chǎn)生。最近在一項(xiàng)對(duì)15例MS患者進(jìn)行的12周高劑量維生素D的補(bǔ)充來(lái)觀察其對(duì)外圍B細(xì)胞和T細(xì)胞的效果實(shí)驗(yàn)中，研究者雖然未發(fā)現(xiàn)明顯的B細(xì)胞分化和同型的轉(zhuǎn)化，但仍發(fā)現(xiàn)CD4 T細(xì)胞在向著有利于抗炎的狀態(tài)發(fā)展[11-12]。同樣，對(duì)MS患者6個(gè)月的維生素D補(bǔ)充可導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）數(shù)量的增加和IL-2 mRNA水平的下降[13]。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步說(shuō)明維生素D是人體內(nèi)的一個(gè)生理免疫調(diào)制器。

3 維生素D與MS關(guān)系的臨床證據(jù)

3.1 維生素D與MS發(fā)病率的相關(guān)性 MS的一個(gè)顯著特征就是越往地球兩極其發(fā)病率越高。另外，在同一個(gè)地區(qū)，MS的發(fā)生和接受太陽(yáng)光照射的量呈負(fù)相關(guān)?；谠谕痪暥?，日照和維生素D在體內(nèi)的生成密切相關(guān)，可以推測(cè)維生素D對(duì)MS的發(fā)生可能起著重要作用。據(jù)報(bào)道，在對(duì)體內(nèi)維生素D水平的直接評(píng)價(jià)中，妊娠期間的血清維生素D水平對(duì)出生后發(fā)生MS起著很大促進(jìn)作用[1，14]。在一項(xiàng)對(duì)美國(guó)軍人開(kāi)展的大型前瞻性案例的對(duì)照研究中，對(duì)在MS癥狀產(chǎn)生前所采集存儲(chǔ)的血清樣本進(jìn)行血清25-（OH）D的水平測(cè)定，研究結(jié)果表明，白種人50 nmol/mL血清25-（OH）D的增加導(dǎo)致了41%的MS發(fā)病率降低。MS發(fā)病率和血清維生素D水平的這種負(fù)相關(guān)在采集的20歲以前的標(biāo)本中表現(xiàn)得更加明顯。國(guó)內(nèi)對(duì)此也做了相關(guān)研究，此研究表明，MS患者體內(nèi)維生素缺乏，且復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）患者急性復(fù)發(fā)期維生素缺乏更明顯[15]。除了對(duì)體內(nèi)固有的維生素D水平與MS發(fā)生率的相關(guān)性研究外，一個(gè)大型前瞻性研究也評(píng)估了維生素D的補(bǔ)充對(duì)MS發(fā)病率的影響[16]。結(jié)果表明，受試者服用維生素D患MS的風(fēng)險(xiǎn)較未補(bǔ)充維生素D的降低了40%。同樣，MS的發(fā)生率和飲食攝取維生素D的相關(guān)性也在青少年中進(jìn)行了評(píng)估。據(jù)報(bào)道，在青春期服用超過(guò)400 U/d的維生素D導(dǎo)致了27%的MS發(fā)病率降低。據(jù)推測(cè)，在整個(gè)一生中補(bǔ)充維生素D相比于在有限的一段時(shí)間補(bǔ)充維生素D對(duì)于降低MS發(fā)病率可能更有效[17]。

3.2 補(bǔ)充維生素D可能減少M(fèi)S的復(fù)發(fā) 在實(shí)驗(yàn)室研究中，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的形態(tài)和增加炎癥細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的敏感性，維生素D的攝入阻止了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的病情進(jìn)展，并使疾病的嚴(yán)重程度維持在低水平[18]。因此，從理論上講，維生素D可能是延緩MS疾病進(jìn)展的理想因素。一些臨床試驗(yàn)評(píng)估了補(bǔ)充維生素D對(duì)MS患者在臨床和放射學(xué)方面所產(chǎn)生的效果。Goldberg等[19]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)對(duì)10例MS患者進(jìn)行的為期1～2年的飲食補(bǔ)充鈣、鎂和維生素D的研究，不含對(duì)照組。在這項(xiàng)研究中觀察到的急性加重次數(shù)比基于之前的病例所估計(jì)的急性加重次數(shù)減少了一半還多。另一個(gè)對(duì)接受口服鈣三醇48周的15例復(fù)發(fā)緩解型MS患者的研究報(bào)道了更低的復(fù)發(fā)率[20]。但是，Kampman等[21]在一項(xiàng)針對(duì)挪威MS患者的研究中未發(fā)現(xiàn)維生素D補(bǔ)充組和對(duì)照組在復(fù)發(fā)率和EDSS評(píng)分上有顯著性差異。目前看來(lái)，需要更大的多中心試驗(yàn)進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)對(duì)MS患者補(bǔ)充維生素D的臨床療效進(jìn)行更恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估。

3.3 維生素D的補(bǔ)充 一般來(lái)說(shuō)，缺乏維生素D的患者日常補(bǔ)充維生素D的推薦劑量介于200～600 U[7]。但補(bǔ)充維生素D所產(chǎn)生的免疫保護(hù)作用在上述劑量中表現(xiàn)并不明顯[22]。與此同時(shí)，Hiremath等[23]用800 U/d的低劑量維生素D補(bǔ)充也未觀察到令人滿(mǎn)意的免疫調(diào)節(jié)作用。因此，需要一個(gè)更高劑量的維生素D補(bǔ)充來(lái)取得最優(yōu)的免疫效果，而不是通常維持骨骼健康所需的劑量[23]。然而，在應(yīng)用超生理劑量維生素D的同時(shí)卻產(chǎn)生了一個(gè)對(duì)后續(xù)不良反應(yīng)的擔(dān)憂(yōu)。在臨床試驗(yàn)中已證實(shí)，接受40 000 U/d的維生素D不會(huì)導(dǎo)致任何明顯的不良事件[24]，只有在超過(guò)40 000 U/d的維生素D時(shí)才可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重高鈣血癥[25]。Pierrot-Deseilligny等[22]所建議的采用2 000 U/d或3 000 U/d的維生素D劑量對(duì)MS患者不僅可有效地影響免疫系統(tǒng)，還留下了一個(gè)相當(dāng)大的安全空間。然而，基于現(xiàn)有的指南[8]，首先應(yīng)該對(duì) MS患者的血清維生素D水平進(jìn)行評(píng)估。如果維生素D的缺乏已經(jīng)存在，那么患者應(yīng)該一次性接受每周50 000 U的維生素D3，持續(xù)8周，緊接著采用1 500～2 000 U/d的維持治療。然而，如果血清25-（OH）D的量超過(guò)30 ng/mL（75 nmol/L），只需應(yīng)用維生素D的維持劑量作為起始劑量（1 500～2 000 U/d）。關(guān)于MS患者維生素D補(bǔ)充的首選形態(tài)存在一些爭(zhēng)議。鑒于免疫細(xì)胞表面維生素D3受體的存在，25-（OH）D3或1，25-（OH）2D3是比維生素D2更有效的形態(tài)。最近，有人提出了維生素D類(lèi)似物，其主要調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)鈣代謝的邊際效應(yīng)。然而，這些類(lèi)似物優(yōu)點(diǎn)和不良反應(yīng)需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)獲得。

總之，基于目前的試驗(yàn)室和臨床研究，補(bǔ)充維生素D可能會(huì)對(duì)MS起到減輕炎癥和減少神經(jīng)損傷的作用。但是仍需進(jìn)行一些大型、多中心、隨機(jī)、雙盲、有安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估維生素D在MS預(yù)防和治療中的作用，并且尋找出補(bǔ)充維生素D的理想劑型、確切的劑量及療程。

參考文獻(xiàn)

[1]Ascherio A，Munger K.Epidemiology of multiple sclerosis：from risk factors to prevention[J].Semin Neuro，2008，28（1）：17-28.

[2]Huang J，Xie ZF.Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and multiple sclerosis risk：a meta-analysis of case-control studies[J].J Neurol Sci，2012，313（1/2）：79-85.

[3]吳斌.維生素D受體基因多態(tài)性與多發(fā)性硬化相關(guān)性研究[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2009.

[4]Sawcer S，Hellenthal G，Pirinen M，et al.Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis[J].Nature，2011，476（7359）：214-219.

[5]Handel AE，Giovannoni G，Ebers GC，et al.Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis[J].Nature Rev Neurol，2010，6（3）：156-166.

[6]Zittermann A.Vitamin D in preventive medicine：are we ignoring the evidence?[J].Br J Nutr，2003，89（5）：552-572.

[7]Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al.The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine：what clinicians need to know[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：53-58.

[8]Holick MF，Binkley NC，Bischoff-Ferrari HA，et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin d deficiency：an endocrine society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911-1930.

[9]Holick MF.Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases，cancers，and cardiovascular disease[J].Am J Clin Nutr，2004，80（6 Suppl）：S1678-1688.

[10]Pelajo CF，Lopez-Benitez JM，Miller LC.Vitamin D and autoimmune rheumatologic disorders[J].Autoimmun Rev，2010，9（7）：507-510.

[11]Knippenberg S，Smolders J，Thewissen M，et al.Effect of vitamin D（3）supplementation on peripheral B cell differentiation and isotype switching in patients with multiple sclerosis[J].Mult Scler，2011，17（12）：1418-1423.

[12]Smolders J，Peelen E，Thewissen M，et al.Safety and T cell modulating effects of high dose vitamin D3 supplementation in multiple sclerosis[J]. PLoS One，2010，5（12）：e15235.

[13]Mahon BD，Gordon SA，Cruz J，et al.Cytokine profile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation[J].J Neuroimmunol，2003，134（1/2）：128-132.

[14]Mirzaei F，Michels KB，Munger K，et al.Gestational vitamin D and the risk of multiple sclerosis in offspring[J].Ann Neurol，2011，70（1）：30-40.

[15]夏君慧，葉好好，厲向，等.多發(fā)性硬化患者血清維生素D水平變化及與臨床相關(guān)性研究[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，17（3）：202-204.

[16]Munger KL，Zhang SM，O′Reilly E，et al.Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis[J].Neurology，2004，62（1）：60-65.

[17]Munger KL，Chitnis T，F(xiàn)razier AL，et al.Dietary intake of vitamin D during adolescence and risk of multiple sclerosis[J].J Neurol，2011，258（3）：479-485.

[18]Cantorna MT，Hayes CE，DeLuca HF.1，25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis，a model of multiple sclerosis[J].Proc Natl Acad Sci USA，1996，93（15）：7861-7864.

[19]Goldberg P，F(xiàn)leming MC，Picard EH.Multiple sclerosis：decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium，magnesium and vitamin D[J].Med Hypotheses，1986，21（2）：193-200.

[20]Wingerchuk DM，Lesaux J，Rice GP，et al.A pilot study of oral calcitriol（1，25-dihydroxyvitamin D3）for relapsing-remitting multiple sclerosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76（9）：1294-1296.

[21]Kampman MT，Steffensen LH，Mellgren SI，et al.Effect of vitamin D3 supplementation on relapses，disease progression，and measures of function in persons with multiple sclerosis：exploratory outcomes from a doubleblind randomised controlled trial[J].Mult Scler，2012，18（8）：1144-1151.

[22]Pierrot-Deseilligny C，Souberbielle JC.Widespread vitamin D insufficiency：A new challenge for primary prevention，with particular reference to multiple sclerosis[J].Press Med，2011，40（4 Pt 1）：349-356.

[23]Hiremath G，Cettomai D，Baynes M，et al.Vitamin D status and effect of low-dose cholecalciferol and high-dose ergocalciferol supplementation in multiple sclerosis[J].Mult Scler，2009，15（6）：735-740.

[24]Burton JM，Kimball S，Vieth R，et al.A phaseⅠ/Ⅱdose-escalation trial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis[J].Neurology，2010，74（23）：1852-1859.

[25]Soilu-H?nninen M，Laaksonen M，Laitinen I，et al.A longitudinal study of serum 25-hydroxyvitamin D and intact parathyroid hormone levels indicate the importance of vitamin D and calcium homeostasis regulation in multiple sclerosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（2）：152-157.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.012

A

1009-5519（2015）19-2922-02

2015-05-04）

重慶市醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目（2013-2-108）。

陳黎燕（1983-），女，四川樂(lè)山人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事脫髓鞘疾病的基礎(chǔ)和臨床研究工作；E-mail：93679696@qq.com。

羅春陽(yáng)（E-mail：2665489088@qq.com）。