謝 鵬綜述，張高福審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科，重慶400014）

過敏性紫癜性腎炎發(fā)病機制與預(yù)后研究進(jìn)展

謝 鵬綜述，張高福審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科，重慶400014）

腎炎/病因?qū)W；紫癜，過敏性/病因?qū)W；預(yù)后；綜述

1801年過敏性紫癜（henoch-Sch nlein purpura，HSP）首次被Heberden發(fā)現(xiàn)，在其后200多年的時間里，隨著HSP的報道增多，人們對其認(rèn)識也逐漸加深。HSP是血管炎這一大類疾病中的一種，兒童更常見。其診斷主要根據(jù)皮膚紫癜、消化道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀及腎臟受累等表現(xiàn)而確立。其中腎臟受累發(fā)生率較高，是影響HSP預(yù)后的主要因素。97%HSP患兒腎損害發(fā)生在起病6個月內(nèi)[1]，當(dāng)發(fā)生腎損害時即可診斷為紫癜性腎炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患兒表現(xiàn)為一過性鏡下血尿和（或）少量蛋白尿，通常具有自限性，預(yù)后良好。但仍有1%～2%HSPN患兒病情進(jìn)展，發(fā)展為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）或終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）[1-2]。近年來，隨著人們對兒童CKD的重視，HSPN作為其病因之一，也應(yīng)做到規(guī)范管理。本文從發(fā)病機制和預(yù)后2個方面對HSPN作一綜述。

1 發(fā)病機制

目前，HSPN的發(fā)病機制尚不清楚，可能涉及免疫異常，同時關(guān)于遺傳因素和凝血機制參與發(fā)病的研究也逐漸成為人們關(guān)注的焦點。普遍認(rèn)為，HSP是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病，而當(dāng)循環(huán)中免疫復(fù)合物沉積在腎臟毛細(xì)血管壁時造成腎臟血管炎癥和損傷，進(jìn)而引起腎炎[3]。

1.1 體液免疫 劉云等[4]根據(jù)臨床癥狀對66例HSP患兒分組研究發(fā)現(xiàn)，HSP患兒血清中免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）明顯升高，且以 IgA1升高為主，HSPN組與單純紫癜組比較，異常糖基化IgA1水平顯著升高，推測HSP發(fā)生腎臟損害可能與IgA1異常糖基化有關(guān)。進(jìn)一步的相關(guān)研究結(jié)果顯示，HSP患兒均有小分子含IgA1循環(huán)免疫復(fù)合物沉積，HSPN患兒則因大分子IgA1-IgG循環(huán)免疫復(fù)合物沉積而引起腎臟損傷[5]；同時有研究通過定量凝集素酶聯(lián)免疫吸附法測定各組患兒血清半乳糖缺陷 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）含量，結(jié)果顯示，HSPN患兒Gd-IgA1含量明顯高于健康對照組和C1q腎病組，而HSP患兒Gd-IgA1含量與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明Gd-IgA1在HSPN發(fā)病中具有重要作用[6]。以IgA1為主導(dǎo)的免疫復(fù)合物沉積于全身小血管壁，在炎性細(xì)胞因子的參與下引起血管壁損傷。正常的IgA1分子樞紐區(qū)存在O-聚糖，通過一系列連續(xù)、特殊糖基化轉(zhuǎn)移酶作用而高度糖基化[7]。一些深入的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，外周產(chǎn)IgA1型B細(xì)胞中1，3-β-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶活性降低可能導(dǎo)致IgA1異常糖基化[5-6，8]。這種異常結(jié)構(gòu)的 IgA1形成新的抗原，引起自身IgG的產(chǎn)生，二者結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物，從而影響IgA不能與肝臟細(xì)胞受體結(jié)合，因而清除減少[9]。另外許多患兒在患病前有上呼吸道感染，某些細(xì)菌、病毒中特異性抗原引起體內(nèi)多聚IgA產(chǎn)生增加，而這種多聚IgA中包含有Gd-IgA1，也可能參與了HSPN的發(fā)生機制[10]?？梢奍gA合成增多及清除障礙在循環(huán)免疫復(fù)合物沉積方面具有重要作用。

1.2 細(xì)胞免疫 輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，T-reg）是CD4+T淋巴細(xì)胞來源的Th亞群，在機體特異性免疫和非特異性免疫中發(fā)揮重要作用。Th和T-reg參與了各種血管炎癥的發(fā)病已得到研究證實，但關(guān)于其對HSPN的作用目前仍是研究熱點。機體內(nèi)控制自身免疫反應(yīng)的細(xì)胞很多，CD4+CD25+T-reg對體內(nèi)免疫耐受及免疫抑制的調(diào)節(jié)作用尤為突出。Shao等[11]發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+T-reg數(shù)量及功能異常對HSPN的發(fā)病具有重要作用，與健康兒童比較，HSPN患兒血清中CD4+CD25+T-reg明顯減少，同時伴叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子mRNA表達(dá)下降。Th-17是近年發(fā)現(xiàn)的與Th1和Th2不同的Th亞群，定義為表達(dá)白介素（interleukin，IL）-17的CD4+T細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中扮演中間過程的角色。據(jù)文獻(xiàn)報道，HSP患兒血清中Th17及IL-17含量明顯高于健康兒童，而T-reg和IL-10含量低于健康兒童，同時發(fā)現(xiàn)HSP患兒Th17/T-reg比值顯著升高[12]。另外一些分子水平的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子3、轉(zhuǎn)錄因子（T-bet）及GATA-3也可能與HSP發(fā)病時免疫紊亂有關(guān)[13-14]。由此可見，Th-17產(chǎn)生增多及T-reg改變對免疫抑制效應(yīng)的影響是引起HSP免疫失衡的關(guān)鍵因素，其機制可能為Th-17通過分泌大量炎性細(xì)胞因子及趨化因子引起炎癥的發(fā)生、發(fā)展和白細(xì)胞向損傷部位聚集，從而加重腎臟的免疫損傷。

1.3 炎性細(xì)胞因子 既往許多研究均已證實腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1及黏附分子與HSP、HSPN發(fā)病密切相關(guān)。IL-17由Th17分泌產(chǎn)生，通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生而引起多核中性粒細(xì)胞聚集，對血管炎的發(fā)生具有重要影響[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17參與了HSPN的發(fā)病[16]；還有研究發(fā)現(xiàn)，在病理Ⅳ級的HSPN患兒中IL-17和IL-1β蛋白表達(dá)水平最高，其次為病理Ⅱ、Ⅲ級的HSPN患兒[11]，提示IL-17和IL-1β蛋白表達(dá)水平的增高可能與腎臟病理損傷的發(fā)展有關(guān)。Cao等[17]發(fā)現(xiàn)，HSPN組患兒血中內(nèi)脂素（前B細(xì)胞克隆增強因子）明顯高于HSP組，兩組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，急性期HSP患兒血清中IL-18含量升高，與健康兒童比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但較恢復(fù)期患兒顯著增高；而內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）含量較健康兒童顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但與恢復(fù)期患兒比較，無明顯變化，說明IL-18、ET-1與HSP的發(fā)病有一定關(guān)系[18]。另外Kimura[19]發(fā)現(xiàn)，HSP患者IL-6、IL-8與抗磷脂抗體具有較好的相關(guān)性，是HSP發(fā)病的重要因素。但以上2項研究均為小樣本，所報道的相關(guān)炎性細(xì)胞因子是否參與HSPN發(fā)病仍需進(jìn)一步多中心、大樣本研究驗證。由此表明，各種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的過度表達(dá)及各因子間相互協(xié)同、相互拮抗對HSP及HSPN的發(fā)生和發(fā)展具有關(guān)鍵作用。

2 預(yù) 后

大多數(shù)HSPN患兒病情輕，腎損傷呈一過性，預(yù)后較好，僅少數(shù)患兒發(fā)展為CKD或ESRD。一般認(rèn)為，單純性鏡下血尿和（或）少量蛋白尿者較臨床表現(xiàn)為腎病綜合征者預(yù)后好，病理分級在Ⅲb及以上者預(yù)后較差。既往許多研究通過分析起病時的臨床特點以尋找判斷預(yù)后的因素。如Kawasaki等[20]對114例HSPN患者進(jìn)行了長期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病初表現(xiàn)為腎病綜合征、ⅩⅢ因子活性下降、高血壓和腎功能不全的患者進(jìn)展為CKD或ESRD的可能性大。據(jù)文獻(xiàn)報道，腎病綜合征持續(xù)時間超過3個月是預(yù)后不良的危險因素[21]。而Schaier等[22]指出，年齡超過60歲的患者較60歲以下者更容易進(jìn)展為ESRD，同時Coppo等[23]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，隨訪中的平均蛋白尿水平也是預(yù)后不良的危險因素，且兒童預(yù)后明顯好于成人。說明HSPN預(yù)后與年齡有關(guān)，年齡較大者預(yù)后相對較差。表明通過了解病初的臨床特點對判斷預(yù)后具有一定指導(dǎo)意義。

Goldstein等[24]曾報道，部分患者即使發(fā)病時癥狀完全消失，20年后仍進(jìn)展為CKD，尤其可能發(fā)生在妊娠期間。其還發(fā)現(xiàn)在大量蛋白尿患者中15%患者在長達(dá)20年的隨訪觀察中進(jìn)展為CKD，這一比例在病初具有腎病綜合征的患者中高達(dá)40%，而在同時具有腎炎和腎病綜合征表現(xiàn)的人群中更高，超過50%。此外，還有小部分患者病初臨床癥狀輕，最后出現(xiàn)腎功能不全[25]?？梢?，任何起病方式均有可能進(jìn)展為CKD，不能僅通過某一項指標(biāo)來判斷預(yù)后。

關(guān)于既往報道對預(yù)后因素出現(xiàn)的差異，李慧賢等[26]解釋為大多數(shù)研究均采用了回顧性分析，而且可能存在樣本量不足、隨訪時間不同及終點事件定義偏差等。另外關(guān)于HSPN預(yù)后的不確定性還可能受各種發(fā)病機制和治療反應(yīng)的影響。HSPN腎臟損傷通常發(fā)展較快，但部分嚴(yán)重腎小球損傷患者經(jīng)早期、足療程治療后也能完全恢復(fù)。反之，當(dāng)致病因素不能糾正或治療時機延遲、纖維化過程均會進(jìn)展為慢性損傷，從而引起一系列病理生理改變。

目前，HSPN病理分級主要根據(jù)國際小兒腎臟病研究組協(xié)會（international study of kidney disease in children，ISKDC）分類標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅵ級。新月體是HSPN主要病理改變之一，同時也是病理分型的主要組織學(xué)指標(biāo)。既往多宗研究提示，腎小球新月體是判斷預(yù)后的指標(biāo)，尤其是累及腎小球大于50%被認(rèn)為是預(yù)后不良的因素[20，24]。相關(guān)長期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，新月體累及組和無新月體累及組在預(yù)后上無顯著差異，病初廣泛新月體累及患者經(jīng)治療后也可完全恢復(fù)，而癥狀相對較輕者則進(jìn)展為CKD[27]。其對關(guān)于新月體判斷預(yù)后的差異解釋為：（1）新月體在活檢標(biāo)本的不均勻分布可能造成受累腎小球百分比統(tǒng)計誤差（尤其標(biāo)本中腎小球數(shù)量低于20個時）；（2）受累腎小球根據(jù)制片層面不同還可出現(xiàn)新月體較多、較少或缺失的情況；（3）另外還可能受到治療的影響，即及時給予免疫抑制劑干預(yù)可阻止細(xì)胞新月體向纖維新月體發(fā)展。說明利用新月體評估預(yù)后具有一定局限性；再者，ISKDC分類標(biāo)準(zhǔn)并沒有涵蓋腎小球硬化、腎小管硬化、間質(zhì)纖維化及系膜細(xì)胞增生（根據(jù)增生數(shù)量評分）等因素，而這些因素已被證實為判斷發(fā)生CKD或ESRD的獨立預(yù)測指標(biāo)[28]。牛津病理分型是IgA腎病病理分級的方法之一，對IgA腎病預(yù)后的評估具有重要意義，其主要根據(jù)4個病理指標(biāo)進(jìn)行分級，即系膜細(xì)胞增多（M）、節(jié)段腎小球硬化（S）、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多（E）、小管萎縮/間質(zhì)纖維化（T）。有學(xué)者將 61例成人HSPN患者腎活檢標(biāo)本分別用ISKDC和牛津病理分型進(jìn)行病理分級，并對其進(jìn)行長期隨訪 （平均隨訪時間49.3個月）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病理類型為E1和T1/T2的患者腎臟存活率顯著低于病理類型為E0和T0的患者；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，病理指標(biāo)E1、T1/T2與CKD具有獨立相關(guān)性，而新月體損害程度與CKD無關(guān)，由此說明，牛津病理分型可用于判斷成人HSPN患者的長期預(yù)后[29]。但需注意的是，通過借鑒IgA腎病的病理分型判斷HSPN的預(yù)后仍需多中心、大樣本及前瞻性研究證實。

綜上所述，目前，關(guān)于HSPN發(fā)病機制的研究涉及多方面，單一因素均不能完全解釋HSP累及腎臟的原因，尚有待于進(jìn)一步深入研究。近年來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)的研究進(jìn)展，新的生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可能為HSPN診治提供依據(jù)。另外HSPN預(yù)后與病初臨床特點密切相關(guān)，但僅根據(jù)臨床指標(biāo)判斷預(yù)后存在偏倚。因此，對每例HSPN患者均應(yīng)加強長期隨訪及對腎臟情況的評估，并且對每次隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，試圖找出可能復(fù)發(fā)或提示病情進(jìn)展的因素，從而降低不良事件發(fā)生率。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.017

A

1009-5519（2015）17-2615-04

2015-04-08）

謝鵬（1989-），男，重慶大渡口人，碩士研究生，主要從事小兒腎臟免疫相關(guān)研究；E-mail：403479590@qq.com。