鄭仲萍，于 敏，鄭志剛

(廣東省深圳市鹽田區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000)

隨著我國人們生活方式的改變和老齡化社會進程的加速，2型糖尿病(T2DM)患病率逐年增加，已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后危害人民健康的最重要慢性疾病之一。T2DM發(fā)病機制在于胰島素抵抗與胰島素分泌不足，而肥胖T2DM患者多伴有胰島素抵抗［1］，對于這類患者予保護β細(xì)胞功能和改善胰島素抵抗治療具有重要意義。艾塞那肽是作為一種人工合成的胰高血糖素樣肽1(GLP－1)類似物具有獨特多樣的生理學(xué)作用，目前在糖尿病治療領(lǐng)域逐漸獲得人們的重視［2］。本研究通過觀察艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療口服降糖藥物治療后血糖控制不佳的超重或肥胖T2DM患者的臨床療效及安全性，以期望為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇2012年1月至2013年1月收治的口服降糖藥后血糖控制不佳的超重或肥胖T2DM患者24例，包括男14例，女10例，年齡35～69歲，平均(51.4±10.7)歲，納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡 20～70 歲，BMI≥24kg/m2;②符合2012年美國糖尿病協(xié)會(ADA)有關(guān)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］;③口服二甲雙胍(≥500mg/d)或聯(lián)合其他口服降糖藥物治療≥3個月，但血糖控制不佳:空腹血糖(FBG)＞7.0mmoL/L，或 7.0%≤糖化血紅蛋白(HbAlc)≤10%;④自愿參與本研究并簽署知情同意書;排除1型糖尿病及合并嚴(yán)重心腦血管疾病、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病及妊娠、哺乳期患者。

1.2 治療方法:對于原來使用二甲雙胍的患者保持原二甲雙胍用法不變，原來使用磺脲類等促泌劑的患者改用鹽酸二甲雙胍片(齊魯制藥)1.0～1.5g/d，聯(lián)合應(yīng)用艾塞那肽(百泌達，美國禮來制藥公司)5μg，皮下注射(早、晚餐前15min內(nèi))，治療1月后改為每次10 μg，繼續(xù)治療2月。并繼續(xù)給予其他基礎(chǔ)治療如控制血壓、調(diào)脂、抗血小板聚集等。

1.3 觀察指標(biāo):治療過程中監(jiān)測血糖變化，記錄治療前后體重、BMI、腰圍、血壓，檢測 FBG、餐后 2h血糖(2hPBG)、空腹 C 肽、HbAlc、膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、血清胰島素，使用HOMA計算器計算胰島素分泌指數(shù)(HOMA－%B)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)，同時記錄治療期間不良反應(yīng)和低血糖發(fā)生情況。1.4 統(tǒng)計學(xué)分析:使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗，均以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 24例患者均完成整個治療過程，治療3個月后患者體重、BMI、腰圍、FBG、2h PBG、TC、TG、SBP、DBP、HbA1c、HOMA－IR較治療前均顯著降低，而空腹C肽及HOMA－%B較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表 1。

表1 患者治療前后臨床指標(biāo)的變化(±s)

表1 患者治療前后臨床指標(biāo)的變化(±s)

指標(biāo) 治療前 治療后 t P值體重(kg) 85.42±7.44 83.21±6.63 2.070＜0.05 BMI(kg/m2) 28.12±2.33 26.31±2.04 2.863＜0.05腰圍(cm) 102.4±9.6 97.2±7.3 2.114＜0.05 FBG(mmoL/l) 9.17±1.32 7.58±1.02 4.669＜0.05 2h PBG(mmoL/l) 14.04±2.53 10.54±2.25 5.064＜0.05 HbAlc(%) 8.64±0.82 6.61±0.73 9.059＜0.05空腹 C 肽(ng/mL) 3.78±0.83 4.38±0.85 2.269＜0.05 TC(mmoL/l) 6.47±1.21 5.69±1.13 2.308＜0.05 TG(mmoL/l) 3.63±0.82 3.18±0.51 2.283＜0.05 SBP(mmHg) 146.21±12.51 138.78±9.42 2.324＜0.05 DBP(mmHg) 89.73±6.21 86.08±5.28 2.194＜0.05 HOMA－IR 3.89±0.72 3.15±0.87 3.210＜0.05 HOMA－%B 73.89±22.72 102.95±30.86 3.713＜0.05

2.2 不良反應(yīng):24例患者中有2例出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，進食后均緩解，無嚴(yán)重低血糖反應(yīng)發(fā)生，12例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，其中11例患者逐漸耐受好轉(zhuǎn)，1例患者將艾塞那肽減量為5μg的維持量后好轉(zhuǎn)，無患者因嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)停藥。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查［4］顯示我國糖尿病患者總數(shù)已高達9240萬，糖尿病引起的慢性并發(fā)癥具有較高的死亡率和致殘率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。超重或肥胖及合并的胰島素抵抗是T2DM患者合并多種心血管疾病并發(fā)癥的重要危險因素，適當(dāng)減輕體重有利于患者的血糖控制及減少慢性并發(fā)癥的發(fā)生［5］。隨著對T2DM發(fā)病機制認(rèn)識的深入，人們意識到GLP－1的作用缺陷導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙可能是T2DM發(fā)展的重要原因［6］。艾塞那肽(exenatide)是 GLP－1類似物，通過激動 GLP－1受體發(fā)揮類似 GLP－1的作用［7］:①促進進食時葡萄糖依賴的胰島素的分泌，抑制餐后胰高血糖素的分泌從而降低血糖;②通過激活下丘腦核團產(chǎn)生使患者產(chǎn)生飽感，抑制食欲、減緩胃的排空，從而降低體質(zhì)量下降;③抑制胰島β細(xì)胞凋亡、促進其增殖和再生，改善β細(xì)胞功能。國外Kolterman［8］對exenatide治療的糖尿病患者進行了觀察，發(fā)現(xiàn)患者胃排空受到抑制、胃排空時間延長。Chen等［9］動物實驗發(fā)現(xiàn)exenatide能降低44%的予凋亡細(xì)胞因子誘導(dǎo)β細(xì)胞凋亡大鼠β細(xì)胞亡率。本研究也顯示治療后患者血糖、HbA1c均明顯降低，且患者體重、BMI、腰圍均有明顯下降，表明艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍在降血糖的同時可控制患者體重，改善腹型肥胖，克服磺脲類等降糖藥治療過程中增加體重的不良反應(yīng)。目前認(rèn)為中心性肥胖是T2DM患者胰島素抵抗的重要危險因素，體重的下降對改善胰島素抵抗有利，本研究也表明患者治療后HOMA－IR較治療前均顯著降低，HOMA－%B顯著升高，表明艾塞那肽有利于改善超重或肥胖患者的胰島素抵抗、改善β細(xì)胞功能。血脂代謝紊亂是糖尿病患者心血管病變的重要危險因素，Klonoff等［10］的研究指出艾塞那肽在降低患者體重的同時可降低甘油三酯及膽固醇水平，另有研究指出為應(yīng)用艾塞那肽注射液治療30周可降低患者收縮壓及舒張壓水平，本研究發(fā)現(xiàn)患者治療后血壓、血脂等水平均有明顯改善，與上述研究結(jié)論相一致。本研究對艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療期間患者的不良反應(yīng)進行了觀察，發(fā)現(xiàn)胃腸道反應(yīng)為最常見的不良反應(yīng)，但均癥狀輕微，不影響治療;患者低血糖發(fā)生率低，且無嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，其原因可能與艾塞納肽的葡萄糖濃度依賴降糖特性有關(guān):艾塞那肽在血糖濃度低于4～5mmoL/L時無促進胰島素分泌的作用，因此艾塞那肽在降低餐后血糖的同時可以避免引起嚴(yán)重低血糖發(fā)生，具有較好的用藥安全性。

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