陳 浪 綜述,王學(xué)峰 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401520)

·綜 述·

血管性癡呆病理機制研究進展

陳 浪1,2綜述,王學(xué)峰1審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 401520)

癡呆，血管性；認(rèn)知障礙；神經(jīng)；病理

血管性癡呆是由腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害引起的癡呆綜合征，包括缺血性腦血管病、出血性腦血管病以及急慢性缺氧腦血管病引起的癡呆，約占老年認(rèn)知障礙病因的20%，僅次于處于首位的阿爾茨海默病[1]，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，所以對其機制的研究顯得比較迫切。最早關(guān)于認(rèn)知受損機制的觀點是由Tomlinson等提出，認(rèn)為認(rèn)知障礙是由于積累性的灰質(zhì)和白質(zhì)受到破壞[2]，這已經(jīng)成為目前業(yè)內(nèi)共識，但準(zhǔn)確機制尚不清楚。最新的臨床病理學(xué)研究強調(diào)血管性疾病不僅會造成血管性癡呆，還會輔助其他致病因素導(dǎo)致患者癡呆[3-4]，揭示了神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間存在著功能與致病性方面的協(xié)同作用，從而需要重新評估腦血管疾病在癡呆性認(rèn)知障礙中所起的作用[5-6]。近年伴隨各項技術(shù)的發(fā)展，對血管性癡呆的病理機制研究也逐漸成為熱點與難點，同時也有許多創(chuàng)新性觀點，本綜述重點闡述了血管性癡呆的病理機制的新進展。

1 血管性癡呆病理機制的特殊性

血管性癡呆所致的認(rèn)知障礙病理機制可能與普通認(rèn)知障礙、其他癡呆所致的認(rèn)知障礙機制有所相似，但也有其特殊性。血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知受損來源于多種形式的血管病變，但由于常和神經(jīng)系統(tǒng)及其他系統(tǒng)的多種損害同時存在，從而很難確定其對認(rèn)知功能障礙形成的具體作用方式，如腦血流量減少與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，但這種受損在腦血流量正常后是否可以恢復(fù)與病因密切相關(guān)，在心臟疾病、頸內(nèi)動脈狹窄等原因?qū)е碌娜X血流灌注量降低與單純的腦局部缺血結(jié)果是不同的[7-8]，并且血管內(nèi)皮細(xì)胞與腦神經(jīng)細(xì)胞間存在功能間的協(xié)同性，互相影響，這些因素使得血管性癡呆病理機制顯得比較復(fù)雜[9]。

血管性癡呆所致的認(rèn)知障礙還與腦損害的部位、程度和大小密切相關(guān)。研究表明，當(dāng)腦梗死容積大于或等于100 mL時，絕大多數(shù)的腦梗死將發(fā)展為癡呆，而某些重要部位如角回、丘腦、海馬結(jié)構(gòu)等僅數(shù)毫升腦梗死容積就可能發(fā)生癡呆[10]。

血管性癡呆發(fā)生機制與阿爾茨海默病應(yīng)該有所不同，研究表明磁共振腦室周圍高信號提示，明顯的皮層下病灶和腦室周圍高信號則血管性癡呆可能性大；腦白質(zhì)脫髓鞘改變，其他表現(xiàn)有多發(fā)腦梗死，可為多發(fā)小灶皮質(zhì)下梗死，也可見大梗死，當(dāng)癡呆患者腦白質(zhì)病變較輕或基本不存在時，患者更象阿爾茨海默病[11]。

2 血管性癡呆病理機制研究新進展

2.1 白質(zhì)損傷 尸檢研究表明，血管性癡呆患者的腦白質(zhì)缺血區(qū)域存在缺氧誘導(dǎo)因子的表達以及缺氧誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達，提示其存在長期、慢性缺氧；通過對高危人群的隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在癡呆發(fā)生前就有腦白質(zhì)血流量減少現(xiàn)象發(fā)生；由于深部白質(zhì)常處在不同血管遠(yuǎn)端細(xì)小分枝的交界處，血流動力學(xué)較不穩(wěn)定，易缺血；高血壓及糖尿病等高危人群的血管對高碳酸血癥的反應(yīng)性降低，白質(zhì)的血管大多是末端血管，反應(yīng)性更低，這些因素都使白質(zhì)易受損。白質(zhì)病變會導(dǎo)致遠(yuǎn)端神經(jīng)出現(xiàn)營養(yǎng)失調(diào)，出現(xiàn)認(rèn)知障礙[12]。

越來越多的證據(jù)表明，在血管性認(rèn)知受損發(fā)生時白質(zhì)血供有受損的情況[13]，且最新研究通過腦成像、尸檢及相關(guān)動物模型等先進技術(shù)的應(yīng)用，結(jié)果提示動脈閉塞所致血管性癡呆患者的深部白質(zhì)在供血受損程度上最為嚴(yán)重，且所致的多發(fā)性梗死灶多因深部小血管病變影響到深部半球白質(zhì)有關(guān)[14]；且有學(xué)者認(rèn)為腦部缺血時形成的高碳酸血癥雖然可使血管擴張，但會更大幅度地降低腦室周圍白質(zhì)的血供，提示白質(zhì)受損與認(rèn)知障礙間的關(guān)系日漸密切。

通過常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病患者的前瞻性研究，觀察到白質(zhì)病變與局灶性皮質(zhì)變薄共存的現(xiàn)象，提示白質(zhì)病變與皮質(zhì)萎縮之間存在因果關(guān)系[15]。眾多結(jié)果都提示早期、長期、慢性的白質(zhì)受損可能是認(rèn)知障礙發(fā)生的主要原因，且與灰質(zhì)共同其作用，這與以往的主流觀點不同[16-17]。

2.2 血管病變(尤其是微血管病變) 血管性癡呆患者的白質(zhì)病變時血液循環(huán)中NO合成酶抑制劑的非對稱二甲基精氨酸(NO synthetase inhibitor asymmetric dimethyl arginine，ADMA)的水平升高[18]，損害腦動脈NO依賴性血管的舒張功能，使其僵硬度增高[19]；研究表明大動脈血管彈性降低的同時，微血管搏動應(yīng)激會增加，尤其是直接從Willis環(huán)分支出的，包括白質(zhì)病變部位底層的微血管，最終可使微血管功能衰竭，這可能是全身性血管病變的表現(xiàn)之一[20]。

白質(zhì)內(nèi)的小動脈壁發(fā)生玻璃樣變、纖維增生和變厚等改變，可引起皮質(zhì)下(特別是腦室周圍深部白質(zhì)區(qū))供血障礙，導(dǎo)致其髓鞘脫失，這種損害可導(dǎo)致皮層和皮層下區(qū)域的聯(lián)系通路中斷，出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙[21]。

在存在血管性癡呆危險因素和存在微小血管病變的患者體內(nèi)，血管性T細(xì)胞數(shù)量減少，而其可保護內(nèi)皮依賴性血管的舒張功能，最終可使微血管退行性變，出現(xiàn)腦白質(zhì)缺血癥與腔隙性腦梗死[22-23]，這也可以解釋在血管性認(rèn)知障礙患者的白質(zhì)受損和正常部位均可見毛細(xì)血管密度降低[24]。有的患者血管缺乏內(nèi)皮細(xì)胞，反映了血管內(nèi)皮修復(fù)功能受損，可能是由于神經(jīng)元和(或)神經(jīng)膠質(zhì)源性生長因子的水平降低所致[25]。

2.3 遺傳機制 目前研究中發(fā)現(xiàn)多種基因可能是血管性癡呆的分子機制,其中載脂蛋白E(ApoE)對維持細(xì)胞膜的完整性和突觸可塑性起重要作用,其基因有多態(tài)性,其等位基因ApoEε4可能是血管性癡呆的危險因素，Deborah等檢測高齡老年人ApoE基因多見于癡呆組,而少見于無癡呆組,且膽固醇水平要高于無癡呆組[26]。

目前精神科的神經(jīng)遞質(zhì)研究是熱點，研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)各種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是記憶形成和保持不可缺少的環(huán)節(jié)之一，張保平等[27]研究發(fā)現(xiàn)NE和5-HT可通過腦內(nèi)乙酰膽堿的交互作用直接與記憶發(fā)生聯(lián)系,DA通過調(diào)節(jié)精神、情緒、思維和推理的過程間接影響記憶，尸檢發(fā)現(xiàn)腦組織內(nèi)5-HT代謝失調(diào),含量顯著下降,白質(zhì)內(nèi)單胺氧化酶活性顯著增高。腦內(nèi)缺血缺氧使單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和代謝紊亂,從而引起癡呆，而單胺類神經(jīng)遞質(zhì)某種程度上與遺傳有關(guān)。

2.4 連鎖的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng) 病理學(xué)研究已經(jīng)表明在血管性認(rèn)知障礙患者的損傷白質(zhì)中，氧化應(yīng)激的標(biāo)志物(如異前列烷)和炎癥標(biāo)志物(如細(xì)胞因子和黏附分子)均增加[28]。無論是在動物模型還是在人類，血管性認(rèn)知障礙的血管風(fēng)險因素都會增加腦血管發(fā)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的概率。

腦血管疾病發(fā)生時血漿蛋白質(zhì)外滲，如纖維蛋白原、免疫球蛋白和補體，這些蛋白是炎性反應(yīng)和產(chǎn)生自由基的強效激活劑，特別是纖維蛋白原作用于整聯(lián)蛋白和非整聯(lián)受體，激活炎癥通路，激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞；而血管內(nèi)皮細(xì)胞因缺氧發(fā)生形態(tài)及功能的破壞，同時產(chǎn)生了一系列應(yīng)激因子[29]，損傷神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)功能及相互營養(yǎng)作用[30]。

通過阻止氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，可在一定程度上降低腦部損傷，推測可能會減輕認(rèn)知障礙，如清除自由基或抑制炎性反應(yīng)可以降低白質(zhì)損傷和嚙齒動物模型因腦血流灌注不足而導(dǎo)致的行為缺陷[31]；抑制血管氧化應(yīng)激的主要物質(zhì)還原型輔酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)可明顯改善血管功能障礙[32]。

2.5 營養(yǎng)解耦聯(lián)作用 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)對血管細(xì)胞具有營養(yǎng)支持作用，而血管性癡呆患者的血管性疾病可釋放活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和加重炎性反應(yīng)，這均會降低BDNF水平，抑制神經(jīng)元內(nèi)皮細(xì)胞的促存活作用，阻礙整聯(lián)蛋白連接激酶信號傳導(dǎo)[33]，損傷了神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，造成了血管內(nèi)皮細(xì)胞的萎縮及微血管稀疏，從而導(dǎo)致了認(rèn)知下降。

3 展 望

如上所述，本綜述總結(jié)了近年國內(nèi)外關(guān)于血管性癡呆病理機制的研究新觀點，但因血管性癡呆病理學(xué)因素眾多，新的研究方法和推測層出不窮，作用方式也可能不是單一起效，使得其變得復(fù)雜難辨，并且還有許多的內(nèi)容等待研究，如血管性癡呆與其他類型的癡呆在病理機制方面是否有相似性和重疊性，值得進一步探討；因?qū)е卵軗p傷的原因很多，所以血管性癡呆的病理機制也許有許多種，或者重點機制不同；因為神經(jīng)元損傷的分子機制最終環(huán)節(jié)是相同的，所以有必要將神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病的病理機制引入血管性癡呆病理機制的研究過程中；在血管性癡呆的進展過程中，病程不同可能導(dǎo)致病理機制的不同，這有待進一步考證；年齡、性別、文化及地域等的差別也可能會在一定程度上影響此種疾病的病理機制；在更深入的研究中，可以結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)的新技術(shù)進行定位，可能會得出血管性癡呆患者大腦不同部位的神經(jīng)元損傷機制也是不同的，這些研究方向給科研工作者帶來了機遇和挑戰(zhàn)，也給血管性癡呆的診斷治療帶來了新希望，使進一步提高患者的生存質(zhì)量成為可能。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.039

陳浪(1976-)，碩士在讀，主治醫(yī)師，主要從事癲癇及腦血管病方面的研究。

R743

A

1671-8348(2015)26-3709-03

2015-04-08

2015-05-16)