基金項目：

國家自然科學基金項目(編號：81371526)

作者單位：

1. 遵義醫(yī)學院，遵義 563003

2.大連大學附屬中山醫(yī)院放射科，大連 116001

通訊作者：

伍建林，E-mail：cjr.wujianlin@ vip.163.com

收稿日期：2014-09-01

接受日期：2014-11-10

文獻標識碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.01.012

張倩, 伍建林. 多模態(tài)功能MRI對糖尿病腦病的研究. 磁共振成像, 2015, 6(1): 58-61.

[摘要] 糖尿病是伴隨多系統(tǒng)并發(fā)癥的綜合性代謝疾病，其所引起的認知障礙和大腦的神經生理及結構改變已成為研究熱點。功能MRI (fMRI)可提供大腦解剖結構、功能、代謝等多方面的信息，近年來，隨著人們對糖尿病腦病關注度的不斷增加和認識的不斷加深，fMRI開始并越來越多地被應用于該疾病的研究。作者就多模態(tài)fMRI對糖尿病腦病的研究現(xiàn)狀與進展進行綜述。

The research progress of multimodality functional MRI in type 2 diabetic encephalopathy

ZHANG Qian 1, 2, WU Jian-lin 2*

1Zunyi Medical College, Zunyi 563003, China

2Department of Radiology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, China

*Correspondence to: Wu JL, E-mail: cjr.wujianlin@vip.163.com

Received 1 Sep 2014, Accepted 10 Nov 2014

Abstract Diabetes mellitus is a kind of systematic metabolic disease, which is usually accompanied with multi-system complications. And the cognitive dysfunction, cerebral neurophysiological and structural changes of diabetes have become the focus of current clinical researches. The fMRI is noninvasive and can provide information on the anatomical, functional and metabolic aspects of the brain. fMRI has been used as diagnostic tools for many brain diseases, including diabetic encephalopathy. This review focuses on the current situation and progress of multimodality functional magnetic resonance imaging in diabetic encephalopathy.

Key words Diabetes mellitus; Cognitive disorders; Magnetic resonance imaging

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是臨床上很常見的以血糖升高為特征的慢性全身代謝紊亂綜合癥。隨著疾病進展，全身多系統(tǒng)先后受累并表現(xiàn)出相應的臨床癥狀，其中中樞神經系統(tǒng)也是DM患者最易受累部位之一。我國DM患者中95%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM) [1]。且發(fā)病率逐年上升，已高達9.7% [2]，超世界平均水平的6.4% [3]。當DM累及中樞神經系統(tǒng)時，其損害主要體現(xiàn)在腦白質病變與認知功能障礙等方面，與腦萎縮亦有相關性，并可增加腦卒中風險 [4]。

糖尿病腦損害包括兩方面，即糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)和血管性認知障礙。在DE未出現(xiàn)大體形態(tài)學改變前，常規(guī)MRI檢查的診斷與評估價值有限，而功能MRI (fMRI)新技術對早期發(fā)現(xiàn)和定量評價DE患者腦微結構及功能性改變具有重要作用。包括擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)、MR波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、血氧水平依賴成像(blood oxygenationlevel dependant，BOLD)和靜息態(tài)腦功能成像(resting-state fMRI，rfMRI)等。研究表明 [5]，DE患者的中樞神經系統(tǒng)影像學改變與其神經功能障礙之間存在明顯相關性。筆者將對fMRI技術在DE診斷中的臨床應用及研究進展綜述如下。

1　DE概述與病理生理機制

DE于1965年由Reske-Nielsen等 [6]提出，認為其病理改變以阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)為主，可概括為糖尿病引起的認知障礙和大腦的神經生理及結構改變，臨床上通常以糖尿病視網膜病變作為DE的標志 [7]。在DE腦組織中可能會出現(xiàn)β淀粉樣蛋白(Aβ) [8]過度表達和神經元纖維纏繞以及軸突和樹突病變和微管相關tau蛋白 [9]的過度表達等；還包括邊緣系統(tǒng)等認知相關區(qū)域神經元受累，造成神經細胞缺失和功能出現(xiàn)異常，可能與體內同型半胱氨酸(Hcy) [10]等多種生物活性物質代謝紊亂有關。

在我國常見的T2DM中，約60%～70%伴發(fā)輕、中度認知功能障礙，尤以獲得性認知功能障礙和行為缺陷為特征 [11]。并發(fā)現(xiàn)T2DM是輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆的獨立危險因素，尤與AD關系密切 [12]。T2DM認知障礙主要由DE腦改變引起，后者通常繼發(fā)于血管病變及代謝紊亂導致的神經變性改變；軸突病變可能為DE與AD之間病理機制的橋梁 [13]。Haque 等 [14]認為T2DM患者較高發(fā)生AD的機制，可能是海馬胰島素信號傳導通路磷脂酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/PKB)途徑受損導致體內胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)水平長期持續(xù)低下所致。王憲玲等 [15]發(fā)現(xiàn)，T2DM模型小鼠在發(fā)病6周即出現(xiàn)MCI，12周認知功能障礙明顯進展；電鏡證實早期即出現(xiàn)海馬和顳葉神經元凋亡征象，如神經元固縮、深染、核膜凹陷、核內染色質溶解、核糖體解聚、線粒體退變等。

2　多模態(tài)fMRI新技術對DE診斷研究

2.1 DTI

DTI在觀察糖尿病患者腦白質微結構改變方面具有明顯優(yōu)勢，常用測量參數(shù)表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)。研究表明 [16]，T2DM可導致腦白質信號異常，進一步出現(xiàn)“失連接綜合征”，即皮層和皮層下信號傳遞或某些神經遞質傳遞通路產生異常，從而出現(xiàn)認知功能損害。DTI在很早期即發(fā)現(xiàn)腦白質異常，并有助于評價包括脫髓鞘、軸突損傷或溶解、水腫等微結構病理改變 [17]，常發(fā)生在額葉和顳葉白質，尤其是顳葉深部白質為著 [18]。Reijmer等 [19]研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者雙側大腦半球所有纖維束MD值均較對照組顯著增加，反映其腦白質微觀結構異常。

海馬突觸可塑性變化與DM認知功能障礙有關 [20]，后扣帶是海馬重要傳出纖維，并投射至后扣帶回(posterior cingulate cortex，PCC)；額葉白質及前扣帶回也與認知功能有密切聯(lián)系，上述白質參與構成認知功能網絡。Preti等 [21]研究表明，DM患者PCC、胼胝體壓部及膝部ADC值升高、FA值降低要早于額葉白質和前扣帶回；通常腦白質退變的順序自后部蔓延至前部，與正常白質髓鞘化順序相反。由此推測，后部白質損傷發(fā)生于T2DM早期，前部白質損傷發(fā)生于T2DM晚期。另有研究顯示，T2DM患者的前額葉和顳葉皮層白質FA值下降較為明顯 [22]。此外，DTI還有助于觀察疾病治療后效果和預后改變。2.2 SWI

SWI是活體顯示組織間磁敏感性差異的高敏感性新技術。腦內鐵具有高順磁性，DE發(fā)病機理中可能與鐵代謝紊亂或異常沉積有關，神經核團內過量鐵沉積可激發(fā)、促進自由基產生，導致機體氧化應激水平升高，引起脂質、核酸及蛋白質氧化損傷，進而導致神經元變性、凋亡或壞死。SWI不僅可以敏感顯示腦鐵沉積的部位與程度，還可進行定量分析 [23]。但有關SWI應用于糖尿病腦損傷研究的報道較少。國外Ronald等 [24]研究證實DM兔腦模型中海馬、海馬旁回、紋狀體和丘腦等低信號斑，經免疫組化檢測為Aβ斑塊，并證實其中富含鐵離子。另有國內學者建立T2DM家兔模型并行SWI檢測發(fā)現(xiàn)，在額葉、海馬及PCC相位值減低，并隨著病程增加，其相位值減低越來越明顯，其原因亦可能與T2DM引起腦組織Aβ斑塊形成及鐵沉積有關 [25]。胡笑含等 [26]對糖尿病MCI組鐵質沉積面積與正常組對照研究，發(fā)現(xiàn)兩組間有明顯統(tǒng)計學差異，表明DM早期認知障礙的發(fā)生與鐵質沉積具有相關性，鐵質沉積有望成為評估DM認知功能的生物學標準。

2.3 MRS

MRS是目前惟一活體狀態(tài)下對組織代謝物濃度進行動態(tài)觀察和定量分析的無創(chuàng)性檢查方法。研究表明，T2DM患者腦結構發(fā)生異常之前，海馬及前額葉皮質等特定部位即可檢出代謝物異常，如mI/Cr、Glx/( Cho + Cr )升高、NAA/Cr降低 [27-30]，提示神經元缺失和功能障礙。

海馬是近記憶回路重要結構，與認知功能密切相關，其局部區(qū)域神經損傷、細胞膜崩解可導致1H-MRS上異常改變。Duarte等 [29]經動物實驗發(fā)現(xiàn)，誘導大鼠DM模型成功后4周即在海馬區(qū)出現(xiàn)NAA、mI含量顯著升高。而周紅等 [27]研究亦發(fā)現(xiàn)T2DM患者雙側海馬NAA/Cr比值降低，mI/Cr增高，且以左側海馬體積縮小為著。針對DE患者研究也表明，海馬區(qū)NAA下降、Cho升高伴有海馬體積萎縮，且NAA/Cr比值、海馬體積與MoCA呈正相關，Cho/Cr與MoCA呈負相關 [28]，其機制可能與海馬神經元缺失及老年斑形成、神經纖維纏結有關。因此，海馬區(qū)mI含量升高可一定程度反映DM患者發(fā)生腦代謝及功能性異常。此外，Tong 等 [30]還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者額葉白質NAA/Cho亦較健康對照組明顯下降，表明額葉也存在與海馬相似的能量代謝異常。

2.4 rfMRI

rfMRI是目前反映人腦靜息狀態(tài)下發(fā)生神經元活動的理想檢查方法，包括局域一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low frequency fluctutation，ALFF)等。Musen等 [31]針對T2DM患者研究，以PCC為種子點時，發(fā)現(xiàn)與雙側顳中回、右側額下回、左側額中回和左側丘腦的默認網絡之間功能連接減低，胰島素敏感性與右側額下回、楔前葉的功能連接呈負相關，提示在認知損傷前已出現(xiàn)默認網絡連接減低。Zhou 等 [32]也發(fā)現(xiàn)，T2DM患者海馬與雙側廣泛的腦區(qū)功能連接下降，并與其認知功能下降相關。近期Cui 等 [33]研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者枕葉和中央后回ALFF和ReHo值顯著減少，其認知功能障礙與楔葉和枕葉舌回活動減少呈正相關。但國內學者研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者較正常對照者ReHo減低腦區(qū)主要位于右側丘腦、海馬、嗅皮質及左側殼核，ALFF減低腦區(qū)主要位于左側額中回及右側緣上回、枕中回；而雙側海馬之間功能連接減低，雙側PCC功能連接無顯著改變 [34]。以上系列研究均表明，T2DM患者的確存在著腦默認網絡異常改變及局部腦區(qū)神經功能協(xié)同性受損，這對于進一步認識和理解T2DM患者腦損傷及其功能改變的神經機制具有重要的科學價值。

3　其他fMRI技術與應用研究

其他fMRI技術包括MR灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、MR磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging，MTI)等亦在DE臨床應用中發(fā)揮一定的作用。PWI是評估腦組織血流動力學變化的理想方法，通過灌注參數(shù)(CBV、CBF、MTT及TTP)可快速、無創(chuàng)、宏觀地反映腦血流狀態(tài)。國內學者研究表明，PWI較MRA更早反映顱內血管改變；T2DM合并腦血管狹窄者較正常對照組的rCBF及rCBV差異無統(tǒng)計學意義，而rMTT及rTTP有統(tǒng)計學意義 [35]。MTI是對大分子結構微觀神經病理變化敏感性較高技術，目前見于多發(fā)性硬化、AD等疾病診斷研究 [36]，針對T2DM患者的研究罕有報道。

綜上所述，國內外許多fMRI研究均證實了DE患者臨床上的異常表現(xiàn)與神經系統(tǒng)較廣泛存在的微結構及功能性改變有關，多模態(tài)的fMRI技術從不同角度反映DE的神經結構的微觀變化、腦組織微循環(huán)及功能與代謝情況；這些先進技術的有機聯(lián)合應用，在探討DE的病理生理機制和臨床預警等方面可提供豐富有價值的信息，有望成為DE早期診斷和預防的理想方法。