胡澤成，趙曉春，伍小平，樊善繼

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紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧與XELOX在胃癌術后輔助化療中的對比研究

胡澤成，趙曉春，伍小平，樊善繼

目的 觀察紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧(S-1)膠囊與XELOX兩種方案治療進展期胃癌術后的效果及安全性。方法 采用隨機數(shù)字表法，將2009年3月—2011年1月在南華大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科行D2淋巴結清掃術，并于該院腫瘤中心進行輔助化療的55例進展期胃癌患者分為兩組，其中A組(n=29)采用紫杉醇脂質(zhì)體+替吉奧方案，B組(n=26)采用XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)。比較兩組患者1年和3年的無復發(fā)生存期(RFS)率、總生存期(OS)率及化療不良反應情況(包括腹瀉、肝功能損害、周圍神經(jīng)病變、手足綜合征、白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、中性粒細胞下降、惡心及嘔吐)。結果 兩組患者的1年和3年RFS率、OS率間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者化療不良反應均以骨髓抑制和惡心嘔吐為主。B組手足綜合征發(fā)生的強度高于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組其余的不良反應強度雖有不同但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 兩種方案在進展期胃癌行D2術后輔助化療的近期療效相當，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧方案耐受性較好，具有良好的應用前景。

胃腫瘤；放化療，輔助；紫杉醇脂質(zhì)體；替吉奧；奧沙利鉑；卡培他濱

胡澤成，趙曉春，伍小平，等.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧與XELOX在胃癌術后輔助化療中的對比研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(13)：1545-1548.[www.chinagp.net]

Hu ZC,Zhao XC,Wu XP,et al.Comparative study between paclitaxel liposome plus S-1 and XELOX as postoperative adjuvant chemotherapy for gastric cancer[J].Chinese General Practice，2015，18(13)：1545-1548.

胃癌是常見的惡性腫瘤，且近70%的患者分布于發(fā)展中國家，在亞洲，胃癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤的第三位，而其中50%的患者又位于東亞[1]。胃癌的治療以手術+化療為主。近年來胃癌的化療發(fā)展迅速，但尚無標準的方案。本研究選取了腫瘤外科55例進展期胃癌術后的患者，采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧膠囊(S-1)或XELOX方案治療，對比兩種方案的療效及不良反應，以期為探索進展期胃癌輔助化療方案提供新的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年3月—2011年1月在南華大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科行D2淋巴結清掃術,并于該院腫瘤中心進行輔助化療的進展期胃癌患者55例?；颊呔鶡o嚴重術后并發(fā)癥，病理分型均為腺癌或印戒細胞癌，術后的腫瘤分期(TNM)分為Ⅱ～IIIB期，三大常規(guī)及血生化、胸片、心電圖等均基本正常，Karnofsky評分≥60分，無明顯化療禁忌證。

1.2 研究方法 采用隨機數(shù)字表法將患者分成兩組，其中A組采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧膠囊方案，B組采用XELOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)。患者均在術后2～4周開始輔助化療，大部分患者于化療前經(jīng)外周穿刺中心靜脈導管(PICC)置管或頸內(nèi)靜脈置管給藥。A組：紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司,國藥準字H20030357)175 mg/m2，靜脈滴注，第1天和第8天各一次；替吉奧膠囊(商品名：維康達，山東新時代藥業(yè)有限公司,國藥準字H20080803)依體表面積給藥，當體表面積處于<1.25、1.25～1.50、>1.50 m23個范圍時，替吉奧單次劑量分別為40、50、60 mg/m2，2次/d，餐后口服，連用14 d，停藥7 d。紫杉醇脂質(zhì)體在使用前30 min，靜脈滴注地塞米松5 mg行預處理。B 組：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H2000337)130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字H20073024)1 000 mg/m2，2次/d，餐后口服，第1～14天，再停藥7 d。兩組均3周為一個化療周期，全部患者至少完成3個周期，最多6個周期的化療。

1.3 療效評價 患者治療均于2011年1月結束，觀察患者的無復發(fā)生存期(recurrence free survival，RFS)、總生存期(overall survival，OS)及不良反應。RFS指化療結束第1天至首次出現(xiàn)復發(fā)/轉(zhuǎn)移或失訪患者的末次聯(lián)系時間，OS 指化療結束第1天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系時間。不良反應判斷按WHO推薦的抗癌藥物不良反應分級標準分為0～Ⅳ度，同一個患者，多次化療時，以某一不良反應表現(xiàn)最嚴重時定為該類型不良反應的分度。隨訪方法：患者化療結束后前2年每3個月復查一次，第2年復查胃鏡一次，第3年4～6個月復查一次。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。兩組一般資料及RFS率、OS率比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 作圖法進行生存分析，組間比較采用Log-rank檢驗；不良反應發(fā)生強度分級的組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 55例患者年齡為38～74歲，平均為(59±10)歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、分化程度及TNM間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。2.2 兩組患者療效比較 55例患者均可評價療效，兩組1年和3年RFS率、OS率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。Kaplan-Meier作圖法對兩組進行總生存曲線分析(見圖1)，Log-rank法檢驗顯示兩組生存曲線間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.363,P=0.547)。2.3 A組不同年齡段患者療效比較 高齡患者1年和3年RFS率、OS率與低齡患者相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

表2 兩組患者療效比較〔n(%)〕

注：RFS=無復發(fā)生存期，OS=總生存期

表1 兩組患者一般資料比較(例)

注：TNM=腫瘤分期

2.4 兩組患者化療不良反應比較 兩組患者化療不良反應均以骨髓抑制和惡心嘔吐為主。B組出現(xiàn)了Ⅲ度的周圍神經(jīng)病變，而A組并未出現(xiàn)。B組手足綜合征發(fā)生強度的分級與A 組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但程度均集中在Ⅰ～Ⅱ度，尚可耐受。兩組在腹瀉、肝功能損害、周圍神經(jīng)病變、白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、中性粒細胞下降、惡心及嘔吐發(fā)生強度的分級上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，也未出現(xiàn)致死性的化療不良反應，見表4。

表3 A組不同年齡患者療效比較〔n(%)〕

Table 3 Comparison of the efficacy between patients of different age ranges in group A

年齡(歲)例數(shù)1年RFS3年RFS1年OS3年OS≤651914(73.7)12(63.1)16(84.2)14(73.7)>65108(80.0)7(70.0)9(90.0)7(70.0)χ2值0.1430.1360.1850.045P值0.7060.7130.6670.833

圖1 兩組患者的總生存時間曲線比較

3 討論

化療仍是進展期胃癌術后治療的主要手段。氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉醇類、蒽環(huán)類等藥物均在臨床上用于胃癌的化療，但因不同組合臨床療效不同，故新藥和新的用藥方式是目前研究的熱點。著名的CLASSIC研究顯示XELOX方案能夠顯著提高胃癌D2根治術后患者的3年無病生存期[2]。2013年在15屆歐洲臨床腫瘤學會世界胃腸道腫瘤大會(WCGC)上，韓國的盧(Sung Hoon Noh)教授報告了CLASSIC研究最新的5年結果，顯示接受XELOX輔助化療的胃癌患者較單純手術者的5年OS率有顯著提高，認為其可顯著降低術后復發(fā)風險，且延長無病生存(DFS)的獲益可轉(zhuǎn)化為延長患者OS。因此，目前在胃癌術后化療中，XELOX方案是公認較為理想的方案。本研究使用了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧的方案，并將其與XELOX方案進行了比較分析，希望能為胃癌的輔助化療提供新的思路。

紫杉醇脂質(zhì)體因不需助溶劑，組織相容性和細胞親和性好，可顯著降低變態(tài)反應的發(fā)生。脂質(zhì)體進入人體后的分布特點可降低心、腎等重要臟器的藥物毒性，并且對肝、肺及淋巴系統(tǒng)有靶向性；紫杉醇脂質(zhì)體經(jīng)肝臟組織代謝后可緩慢釋放回血液中，形成緩釋效果，其消除t1/2是傳統(tǒng)紫杉醇注射液的2.2倍，避免了藥物峰濃度所產(chǎn)生的不良反應，提高了藥物的穩(wěn)定性[3]。Xu等[4]以紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑及替加氟對58例進展期胃癌患者進行了對比研究，結果顯示在惡心嘔吐及變態(tài)反應的發(fā)生率上，紫杉醇脂質(zhì)體要少于紫杉醇。故本研究采用紫杉醇脂質(zhì)體代替了傳統(tǒng)的紫杉醇，相關不良反應明顯減輕，患者主觀耐受性較好。

目前進展期胃癌治療的核心成分仍是5-氟尿嘧啶(5-Fu)。替吉奧是新一代的氟尿嘧啶衍生物，是替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)的復方口服制劑。其中吉美嘧啶可以阻止5-Fu 的降解，

表4 兩組患者化療不良反應的比較(例)

延長腫瘤組織中5-Fu的作用時間，奧替拉西鉀可以減輕5-Fu引起的消化道毒性[5]。一項薈萃分析匯集了7項Ⅲ期試驗共2 176例進展期胃癌的治療情況，比較了含替吉奧與不含替吉奧化療方案的療效，結果顯示含替吉奧的化療方案比含5-Fu的化療方案，在客觀反應率(ORR)、OS、腫瘤治療失敗時間(TTF)和不良反應上都有顯著的優(yōu)勢，尤其是在亞洲人群中[6]。

本研究中A組患者不良反應以惡心嘔吐最常見，發(fā)生率達58.6%(17/29)，由于本身是消化道行手術切除和重建，故惡心嘔吐的發(fā)生率是比較高的，但仍低于XELOX組的69.2%(18/26)，且反應強度無差異。白細胞和中性粒細胞下降的發(fā)生率分別達到了44.8%(13/29)和55.2%(16/29)，但III～Ⅳ度少見，予以觀察或適當對癥處理即可，未出現(xiàn)中性粒細胞減少性發(fā)熱等不適。其余的肝功能損害、腹瀉、周圍神經(jīng)病變、手足綜合征等不良反應均較輕微，尤其是手足綜合征的發(fā)生率低于XELOX組，有統(tǒng)計學差異。

紫杉醇與5-Fu類具有協(xié)同抗腫瘤效應。Chen等[7]研究證實紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧非鉑類方案效果較理想；同樣，Wang等[8]、Zheng等[9]研究亦顯示紫杉醇聯(lián)合替吉奧在進展期胃癌的治療中獲得了較好的療效。本研究中紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧患者3年RFS率達65.5%，控制率令人滿意，3年OS率為72.4%，較XELOX方案略高，但均無統(tǒng)計學差異。因此不管是一線治療還是二線應用，兩藥的聯(lián)合應用前景都是樂觀的。

對于高齡的患者，Izuishi等[10]報道了1例84歲腫瘤巨大、分化程度低且侵犯胰頭，但無遠處轉(zhuǎn)移的不可切除的胃癌患者，經(jīng)替吉奧聯(lián)合紫杉醇治療3個周期后，變成了可切除胃癌，手術治療后患者口服了替加氟1年，目前已存活5年，未見復發(fā)。同樣的 Omori等[11]、Koike等[12]也有類似報道。這些研究似乎提示，替吉奧在老年患者，尤其是高齡患者可能有較好的療效。本研究中發(fā)現(xiàn)A組65歲以上的患者1年和3年RFS率及1年OS率均較65歲及以下患者略高，而3年OS率則略低，但均無統(tǒng)計學差異，未顯示出高齡患者療效上有顯著優(yōu)勢?？赡芤虮狙芯恐懈啐g患者樣本量較少，若增加樣本量，將能更好地明確替吉奧是否對高齡患者效果優(yōu)于年輕患者。

綜上分析，研究中的兩種方案都顯示出較好的療效，較低的不良反應，尤其在主觀耐受性上，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧的方案表現(xiàn)較好，且未出現(xiàn)傳統(tǒng)紫杉醇注射液所致的嚴重變態(tài)反應，替吉奧的使用顯著降低了卡培他濱導致的手足綜合征等不良反應。故當胃癌患者因惡心嘔吐嚴重或不能耐受手足綜合征的時候，紫杉醇脂質(zhì)體加替吉奧方案是一個較好的選擇。本課題組將進一步探討紫杉醇脂質(zhì)體、替吉奧和鉑類三藥聯(lián)用方案的效果和耐受性，以期在最大的療效和可耐受的不良反應之間取得一個平衡，期待胃癌術后的輔助化療效果能更上一個臺階。

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(本文編輯：崔沙沙)

Comparative Study Between Paclitaxel Liposome Plus S-1 and XELOX as Postoperative Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer

HUZe-cheng,ZHAOXiao-chun,WUXiao-ping,etal.

DepartmentofOncologicalSurgery,FirstAffiliatedHospitalofUniversityofSouthChina,Hengyang421001,China

Objective To observe the efficacy and safety of paclitaxel liposome combined with S-1 and the XELOX regimen as postoperative adjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer.Methods A total of 55 gastric cancer patients undergoing D2 lymph node dissection and adjuvant chemotherapy in the Department of Oncological Surgery of the First Affiliated Hospital of University of South China from March 2009 to January 2011 were enrolled using random number table and were divided into group A(n=29) and group B(n=26).Group A was administered with paclitaxel liposome combined with S-1,and group B was administered with XELOX regimen(oxaliplatin plus capecitabine).The 1-year and 3-year recurrence free survival(RFS),1-year and 3-year overall survival(OS),adverse reactions (including diarrhea，liver damage，peripheral neuropathy,hand-foot syndrome,nausea and vomiting,and decrease in WBC,PLT,Hb and Neutropenia)of the two groups were observed and compared.Results No significant differences were observed in 1-year and 3-year RFS and OS between group A and group B(P>0.05).The primary adverse reactions were bone marrow suppression,nausea and vomiting for both groups.The incidence of hand-foot syndrome in group B was significantly higher than that in group A(P<0.05).No statistical differences were found between the two groups in terms of other side effects(P>0.05).Conclusion The paclitaxel liposome plus S-1 regimen shows a therapeutic effect similar to XELOX regimen on patients with advanced gastric cancer after D2 operation.The regimen of paclitaxel liposome plus S-1 is well tolerated and has a good application prospect.

Stomach neoplasms;Chemoradiotherapy,adjuvant;Paclitaxel liposome;S-1;Oxaliplatin;Capecitabine

421001湖南省衡陽市，南華大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科(胡澤成，趙曉春，樊善繼)，腫瘤內(nèi)科(伍小平)

胡澤成，421001湖南省衡陽市，南華大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科；E-mail：22069496@qq.com

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.13.016

2015-01-20；

2015-03-02)