張繼華，李 曉，戴曉蓉，王 浩，張 毅，王麗英，張 瑞

（昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，云南 玉溪 653100）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD），是一種以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺部對有害顆?；蛴泻怏w的慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)，可以反復(fù)發(fā)生急性加重（AECOPD），肺功能呈進(jìn)行性下降，病情逐年加重，逐漸發(fā)展為慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭，嚴(yán)重影響勞動能力及生活質(zhì)量，造成嚴(yán)重的社會、家庭負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計，COPD目前已成為我國城市的第四大死亡原因，40歲以上人群的患病率為8.2%[1]，嚴(yán)重危害人體健康。近年來其發(fā)病率和病死率不斷升高，根據(jù)世界銀行/世界衛(wèi)生組織（WHO） 發(fā)表的一項研究，預(yù)計2020年COPD的全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)經(jīng)躍居所有疾病的第5位[2]。COPD常合并多種并發(fā)癥以及肺外損害，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同程度的影響，引起記憶力、計算力等認(rèn)知功能的改變。在臨床實踐中我們觀察到部分患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。合并認(rèn)知功能障礙的COPD患者與認(rèn)知功能較好患者相比，住院次數(shù)更多、時間更長，死亡率更高[3]。由于認(rèn)知功能障礙起病隱匿，疾病早期臨床表現(xiàn)不典型，患者、家屬、醫(yī)生均不易察覺，因此，探討COPD早期認(rèn)知障礙的識別，引起足夠的重視，及早干預(yù)，減少和避免不良事件的發(fā)生，提高COPD患者對疾病的認(rèn)識，更好地依從慢性疾病的管理，從而延緩病程進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，具有重要而現(xiàn)實的臨床意義。國外有文獻(xiàn)報道[4]，聯(lián)合認(rèn)知量表及神經(jīng)電生理檢查能更客觀反應(yīng)患者認(rèn)知功能障礙情況。本研究采用腦電圖、蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA） 及事件相關(guān)電位（P300），對COPD患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)行判定，探討COPD患者認(rèn)知損害的主要特點，在此基礎(chǔ)上對COPD患者進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，評估干預(yù)前后COPD患者的認(rèn)知功能改變。

資料與方法 選擇2012年12月－2014年9月在本院呼吸內(nèi)科住院及門診就診的穩(wěn)定期COPD患者共計176例，均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。經(jīng)過入選標(biāo)準(zhǔn)、排除條件及MoCA評分的配合情況篩選后，隨機入選60例存在認(rèn)知功能障礙的患者納入本研究，男性45例，女性15例，平均年齡（67.52±12.91）歲。入選條件：距離上次急性加重恢復(fù)時間≥12周。查體無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，無明顯溝通障礙，患者本人和家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴神經(jīng)系統(tǒng)的疾病及病史，如腦血管病、顱內(nèi)腫瘤、感染、一氧化碳中度、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病等；⑵酗酒、濫用藥物及毒品者；⑶肝、腎功能衰竭；⑷未治愈的惡性腫瘤；⑸視聽功能障礙、不能合作的患者；⑹確診為阿爾茨海默病患者；⑺需要用藥物改善認(rèn)知功能者；⑻高血壓病、糖尿病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、嚴(yán)重心血管疾病如不穩(wěn)定性心絞痛、未控制的充血性心力衰竭等。對患者分別進(jìn)行肺功能測定，動脈血氣分析，頭顱CT檢查（排外顱內(nèi)病變），事件相關(guān)電位（P300），蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA） 等指標(biāo)的測定。肺功能測定由呼吸內(nèi)科肺功能室技術(shù)人員完成；動脈血采集由呼吸內(nèi)科護(hù)士完成，我院生化室檢驗得出結(jié)果；MoCA，P300腦電圖由我院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師評估得出數(shù)據(jù)；頭顱CT由我院CT室完成。健康對照組選擇同期患者的陪同家屬36例，男性21例，女性15例，平均年齡（66.48±13.78） 歲。動脈血氣分析正常，肺功能檢查正常，排除標(biāo)準(zhǔn)同實驗組。健康對照組與實驗組比較，相關(guān)入選指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）：年齡平均值（t=1.964，P=0.055）；性別構(gòu)成比（χ2=0.752，P=0.386）；吸 煙 指 數(shù)：COPD 組（30±7） 包年，健康對照組（32±5） 包年。體重指數(shù)：COPD組（21.5±2.6） kg/m2，健康對照組（22.1±1.9） kg/m2。平均受教育年限：COPD組（8.3±2.5） 年，健康對照組（8.1±2.6） 年。

研究方法：⑴動脈血氣分析，穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者均在未吸氧情況下，經(jīng)橈動脈抽取血氣，采用丹麥雷杜米特醫(yī)療有限公司生產(chǎn)的ABL800型血氣分析儀測量動脈血的氧分壓、二氧化碳分壓；⑵肺功能測定，采用德國耶格公司生產(chǎn)MasterScreen肺功能儀（型號：LB-4） 測定所有研究對象的肺通氣功能，指標(biāo)為（FEV1%、FEV1/FVC）；⑶認(rèn)知功能測試，采用蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA） 量表，它是一個用來對輕度認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩查的評定工具，它評定了許多不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力，完成MoCA檢查大約需要10分鐘。本量表總分30分，英文原版的測試結(jié)果提示劃界分≥26分。⑷事件相關(guān)電位（P300），采用丹麥丹迪公司Keypoint腦誘發(fā)電位儀完成P300指標(biāo)檢測。⑸腦電圖檢測方法，使用日本光電18道腦電圖儀，按照國際10/20系統(tǒng)安放電極，記錄安靜時腦電波，并行睜閉眼試驗及過度換氣、閃光刺激誘發(fā)試驗。對以上所有入選患者，根據(jù)不同程度肺功能、氧分壓分壓進(jìn)行分組，并分別進(jìn)行腦電圖、P300、MoCA量表指標(biāo)的評定。

分組：入選實驗的COPD患者共60例，其中合并慢性呼吸衰竭患者43例，年齡（69.52±9.91）歲，男性33例，女性10例。根據(jù)肺功能分級：吸入沙丁胺醇后測定所有病例FEV1/FVC<70%，嚴(yán)重程度分級，輕度FEV1≥80%預(yù)計值（14例）；中度50%≤FEV1<80%預(yù)計值（20例）；重度30%≤FEV1<50%預(yù)計值（26例）。將60例患者根據(jù)氧分壓進(jìn)行分組，A．60mmHg≤PO2<70mmHg（17例）；B．50mmHg≤PO2<60mmHg（28例）；C．40mmHg≤PO2<50mmHg（15例）。

統(tǒng)計學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，組間樣本比較采用獨立t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析。P<0.05具顯著性差異，P<0.01具極顯著性差異。

結(jié) 果 1．COPD組與健康對照組MOCA總分、P300潛伏期、P300波幅比較：COPD組的MOCA評分、P300潛伏期分別為（22.73±4.57）ms、 （416.45±51.37） ms，極顯著低于對照組（P＜0.01）； COPD組的P300波幅為（13.88±0.09） uv，低于對照組（P=0.045）；而腦電圖兩組間無顯著差異（P=0.424）。結(jié)果見表1。

2．不同程度肺功能COPD患者組間比較：輕、中、重度肺功能MOCA總分平均值分別為23.67分，22.52分，20.07分，P300潛伏期平均值分別為398.62ms，414.79ms，421ms，P300波幅平均值分別為14.00uv，10.94uv，7.79uv。MOCA總分、P300潛伏期值和腦電圖差異，2組間都無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而P300波幅相比，2組間存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035）。結(jié)果見表2。

3．不同氧分壓COPD患者組間MoCA、P300、腦電圖指標(biāo)比較：根據(jù)氧分壓由高到低將60例COPD患者分為A，B，C 3個組。A，B，C組的患者的MOCA總分平均值分別為25.18分，23.11分，19.27分，P300潛伏期平均值分別為385.71ms，420.11ms，443.27ms，P300波幅平均值分別為17.72uv，13.87uv，9.55uv。不同氧分壓組間MOCA總分、P300潛伏期值和P300波幅對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而腦電圖差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.609）。結(jié)果見表3。

討 論 我國對COPD患者認(rèn)知功能的相關(guān)研究自2000年后才見部分報道，主要是關(guān)于腦認(rèn)知損害的表現(xiàn)及相關(guān)因素方面的研究。部分研究顯示COPD有明顯的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)在感知、記憶、學(xué)習(xí)、運動、執(zhí)行功能、注意力、語言功能、概念形成和推理等方面[5]。COPD病人認(rèn)知功能障礙發(fā)病率較高，有研究表明COPD病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率約10.4%[6]。目前我國常用的量表多是借鑒國外成果，其中簡易精神智能量表是最常用的量表，使用簡單、耗時少，但對輕度認(rèn)知功能障礙的敏感度和特異度不是很高[7]。

蒙特利爾認(rèn)知（MoCA） 量表對于評估COPD患者的輕度認(rèn)知功能來說，是一個快速而有效的篩查工具，目前國內(nèi)尚未廣泛使用。近年來認(rèn)知領(lǐng)域較全面、敏感度和特異性較高的量表，如蒙特利爾認(rèn)知量表開始在COPD認(rèn)知研究中的應(yīng)用得到部分學(xué)者的認(rèn)可。事件相關(guān)電位內(nèi)源成分P300與人的注意、記憶、判斷、思維、認(rèn)知、感覺及推理等高級神經(jīng)活動功能有關(guān)。P300潛伏期是大腦對刺激事件進(jìn)行編碼、分類、識別的速度，能客觀地反應(yīng)大腦認(rèn)識和判斷等高級思維轟動；P300波幅取決于受試者對外來刺激的信息提取程度與感受能力，可用于推測受試者的預(yù)見性。Kirkil等[8]也認(rèn)為P300異?？梢宰鳛闈撛谡J(rèn)知功能損害的標(biāo)志。認(rèn)知量表聯(lián)合神經(jīng)電生理檢查在判斷COPD患者認(rèn)知功能障礙的敏感度和特異度分別為98%及99%[9]。可見，二者聯(lián)用在COPD患者認(rèn)知障礙的診斷準(zhǔn)確可靠。

本研究顯示穩(wěn)定期COPD患者與健康組相比，P300潛伏期延長、波幅降低及MoCA量表評分的降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而腦電圖則和健康對照組無明顯差異。這與國內(nèi)外研究報道基本相符[9]。提示P300、MoCA量表對COPD認(rèn)知功能障礙的判斷較腦電圖敏感。

表1 COPD組與健康對照組MoCA，P300及腦電圖指標(biāo)比較

表2 不同程度肺功能的COPD組間MoCA，P300及腦電圖指標(biāo)比較

表3 不同氧分壓COPD患者組間MoCA，P300及腦電圖指標(biāo)比較

本研究顯示不同程度肺功能COPD患者的蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）、P300潛伏期、腦電圖均無統(tǒng)計學(xué)意義，僅P300波幅組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義。Reeves等[9]發(fā)現(xiàn)輕度COPD患者存在聽覺P300潛伏期損害，并且隨著病情加重而更加明顯，表明在COPD早期即存在認(rèn)知功能障礙，并且隨病情加重而惡化。結(jié)果的差異性可能與實驗樣本量偏少，或者可能存在其他影響因素有關(guān)，也為我們在日后的穩(wěn)定期COPD患者管理方面提供了另一種新的臨床思路。

自20世紀(jì)70年代，國外開始對伴有低氧血癥COPD患者認(rèn)知功能進(jìn)行研究，然而大規(guī)模的研究極少，鄭國慶[10]等研究發(fā)現(xiàn)，慢性低氧血癥伴高碳酸血癥可導(dǎo)致大鼠Morris水迷宮測試潛伏期明顯延長，造成空間學(xué)習(xí)和記憶障礙、短期記憶和判斷能力下降等。然而，由于COPD病理機制復(fù)雜，建立動物模型比較困難，因此COPD腦認(rèn)知功能損害的機制探討目前多局限于臨床研究[11]。本實驗比較了不同程度低氧血癥、高碳酸血癥COPD患者的認(rèn)知功能障礙程度。

實驗數(shù)據(jù)顯示隨著缺氧程度加重，MoCA量表評分越低，P300潛伏期越長，P300波幅越低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與國內(nèi)外研究相符。朱世宏[12]等對COPD認(rèn)知功能的研究結(jié)果也支持缺氧這一危險因素。低氧血癥是引起機體缺氧的一個重要原因，可導(dǎo)致海馬區(qū)細(xì)胞離子通道受損,鈣離子內(nèi)流增加信號傳導(dǎo)障礙，缺氧還可使腦內(nèi)氧依賴酶的功能障礙，海馬區(qū)乙酰膽堿減少[13]。研究亦證實COPD患者存在不同于正常同齡老人和癡呆的認(rèn)知功能損害[14]?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，國外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為COPD的認(rèn)知功能損害常見于伴低氧血癥患者，且患者神經(jīng)心理損害與機體組織的有效氧儲量直接相關(guān)，伴有低氧血癥的COPD患者存在認(rèn)知功能損害并與低氧血癥程度相關(guān)，而非低氧血癥的COPD患者不會增加患者亞臨床認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險度。而本研究顯示未合并呼吸衰竭的COPD患者（A組） 已存在認(rèn)知障礙，可能與以下有關(guān)：其一，A組患者氧分壓范圍處于60～70mmHg范圍，已較正常偏低；其二，COPD是一種慢性炎癥性疾病，除肺臟局部炎癥外商存在產(chǎn)生全身性炎癥反應(yīng)，其中的重要炎性因子C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6均與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)；其三，可能與本研究入選樣本量偏小，有待擴(kuò)大樣本量，作進(jìn)一步研究探討。

綜上所述，穩(wěn)定期合并不同程度低氧血癥的COPD患者存在認(rèn)知功能障礙，且隨低氧血癥程度的加重，認(rèn)知障礙也隨之加重；及早發(fā)現(xiàn)COPD患者的認(rèn)知功能損害，為穩(wěn)定期COPD患者規(guī)范化治療提供了另一種新的思路，對進(jìn)一步改善其生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展、避免不良事件發(fā)生具有重要的意義。

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