張笑雪，臧建華，楊妮霞(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，山東青島266034)

外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的NSCLC患者?？颂婺嶂委熜Ч容^

張笑雪，臧建華，楊妮霞
(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，山東青島266034)

摘要:目的比較?？颂婺嶂委熗怙@子19缺失和外顯子21 L858R突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的效果。方法選擇104例經(jīng)證實(shí)為EGFR突變的NSCLC患者，其中外顯子19缺失60例(A組)、外顯子21 L858R突變44例(B組)。均接受?？颂婺嶂委煟容^兩組有效率及無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果兩組有效率和無(wú)進(jìn)展生存期及不良反應(yīng)發(fā)生率相比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＞0.05)。結(jié)論埃克替尼治療外顯子19缺失和外顯子21 L858R突變的NSCLC患者臨床效果相同。

關(guān)鍵詞:癌，非小細(xì)胞肺;埃克替尼;基因突變;外顯子19;外顯子21

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是目前發(fā)病和死亡第一位的腫瘤［1，2］，嚴(yán)重威脅人類的生存。晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療以化療為主，中位生存期10個(gè)月。吉非替尼和厄洛替尼是最早的口服酪氨酸激酶受體抑制劑(TKI)，能明顯提高具有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變患者的療效，中位生存時(shí)間達(dá)到20個(gè)月。?？颂婺崾且环N新的TKI，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究中顯示出對(duì)NSCLC的發(fā)展有明顯抑制作用。本研究對(duì)?？颂婺嶂委煵煌蛔冾愋偷耐砥贜SCLC患者的療效進(jìn)行了比較?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年8月～2014年1月在青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的具有完整隨訪資料的晚期NSCLC患者104例，經(jīng)擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)(ARMS)法檢測(cè)均存在EGFR突變狀態(tài)?；颊吣?9例、女65例，中位年齡62歲，病理類型為腺癌101例、其他3例，Ⅲb期10例、Ⅳ期94例，其中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移20例。外顯子19缺失60例(A組)，外顯子21 L858R突變44例(B組)。入組標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量的臨床病灶;既往未接受其他TKI藥物治療; ECOG評(píng)分≤3分。兩組年齡、性別及功能狀態(tài)(PS)評(píng)分≥2分的比例均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2治療方法兩組均接受?？颂婺嶂委煟盟巹┝繛?25mg，3次/d，口服。治療1個(gè)月后評(píng)估療效，療效穩(wěn)定或有效患者每?jī)蓚€(gè)月接受一次CT和其他影像學(xué)檢查。根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。有效率(RR)包括CR和PR。反應(yīng)時(shí)間即為服用埃克替尼開始至出現(xiàn)相應(yīng)反應(yīng)的臨床事件時(shí)間。按照美國(guó)NCI制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTC第3版)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～4 共5個(gè)等級(jí)。用藥后每個(gè)月復(fù)查一次，直至疾病進(jìn)展或者不良反應(yīng)無(wú)法耐受停藥，并記錄該事件。無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)通過門診或電話隨訪獲得，104例患者均獲得隨訪結(jié)果。末次隨訪時(shí)間為2014年10 月10日。PFS定義為患者自服用?？颂婺衢_始到治療失敗的時(shí)間(死亡，疾病進(jìn)展，出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng))或者以末次隨訪時(shí)間作為截尾數(shù)據(jù)。

1.3 EGFR突變的檢測(cè)方法采用ARMS法檢測(cè)患者的EGFR突變狀態(tài)，檢測(cè)標(biāo)本包括82份穿刺活檢標(biāo)本和22份組織標(biāo)本。本研究標(biāo)本均由上海泛亞生物科技公司檢測(cè)。將提供的石蠟組織，切10～15張白片，同時(shí)染1張HE切片，并在HE切片上標(biāo)記腫瘤組織區(qū)，將白片用無(wú)水乙醇浸泡后，對(duì)照HE切片刮取收集腫瘤組織，加入裂解液，從400 μL裂解液中用試劑盒(Qia-gen，Hilden，Germany)提取DNA，再用50 μL的蒸餾水洗脫，最后將提取好的DNA放入－20℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｍㄟ^PCR將EGFR基因中18～21外顯子用特異性引物進(jìn)行擴(kuò)增。在進(jìn)行PCR擴(kuò)增后，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行熔解曲線分析，從而確定不同位點(diǎn)的突變情況。結(jié)果判定:當(dāng)突變Ct值＜26時(shí)，即強(qiáng)陽(yáng)性;當(dāng)突變Ct值＞26時(shí)，計(jì)算ΔCt值，若小于相對(duì)應(yīng)的ΔCt臨界值時(shí)，即弱陽(yáng)性，反之為陰性。ΔCt值=突變Ct值－外控Ct值。突變Ct值是指樣品突變信號(hào)對(duì)應(yīng)的Ct值，外控Ct值

是樣品對(duì)應(yīng)的外控信號(hào)的Ct值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplane-Meier法繪制患者的生存曲線圖，并進(jìn)行組間PFS比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較104例患者中，64例(61.0%)患者獲得RR，其中達(dá)到CR者2例。A組RR 38例(63.3%)，B組26例(59.0%)。兩組RR率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P =0.618)。

2.2兩組PFS比較入組總?cè)巳旱腜FS為8.5個(gè)月，其中A組中位PFS為9.1個(gè)月(95% CI 7.8～11.3個(gè)月)，B組中位PFS為7.8個(gè)月(95% CI 6.5～10.4個(gè)月)，兩組PFS相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P = 0.423)。見圖1。

圖1　不同基因型突變患者的生存曲線

2.3兩組不良反應(yīng)比較?？颂婺嶂委熯^程中主要不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉;共發(fā)生皮疹反應(yīng)41例(39.4%)，腹瀉27例(25.9%)。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)11例(10.5%)，其中發(fā)生Ⅲ度皮疹6例、腹瀉4例、疲乏1例，無(wú)Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生。A組患者中發(fā)生皮疹27例(45.0%)、腹瀉16例(26.7%)，B組分別為14(31.8%)、11例(25.0%)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均﹥0.05)。

3　討論

作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)也是繼厄洛替尼和吉非替尼后國(guó)際上第3個(gè)EGFR-TKI藥物，?？颂婺崆捌谂R床研究ICOGEN顯示，在復(fù)治晚期NSCLC中療效與吉非替尼相當(dāng)［3，4］，但不良反應(yīng)明顯降低［5～7］。本研究獲得的中位PFS為10.8個(gè)月，可見?？颂婺嵩贓GFR突變患者中療效可靠［8］。

外顯子19缺失突變和外顯子21 L858R突變是目前最主要的兩種EGFR突變類型。Rosell等［5］發(fā)現(xiàn)，外顯子19缺失的患者對(duì)比外顯子21 L858R突變的患者在RR、PFS和OS的數(shù)據(jù)均表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，基于體外細(xì)胞系培養(yǎng)的研究也發(fā)現(xiàn)外顯子19缺失的突變類型較外顯子21 L858R突變與TKI藥物的結(jié)合力更強(qiáng)，治療敏感性更高。然而來自于Satashiigawa的一項(xiàng)回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，外顯子19缺失突變的患者與外顯子21 L858R突變的患者接受吉非替尼治療后RR、PFS和OS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［9］。關(guān)于EGFR突變位點(diǎn)與治療療效的相關(guān)性爭(zhēng)論一直存在。本研究發(fā)現(xiàn)兩組RR率、PFS均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)外顯子19缺失突變患者與外顯子21 L858R突變患者相比有PFS獲益的趨勢(shì)。但是本研究作為一項(xiàng)回顧性生存分析，尚有一些局限性。①可能存在一定的患者選擇偏倚;②ARMS敏感性高達(dá)1%，入組的患者可能有假陽(yáng)性;③本研究入組患者中有20例為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者，經(jīng)過治療可能會(huì)使其EGFR突變狀態(tài)產(chǎn)生改變;④樣本量較小，隨訪時(shí)間尚短，PFS的數(shù)據(jù)也做了截尾處理。

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收稿日期:( 2015-05-31)

文章編號(hào):1002-266X(2015)37-0051-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號(hào):R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.37.019