謝勇雷招寶

（1豐城市中醫(yī)院藥劑科，江西 豐城 331100；2豐城市人民醫(yī)院）

奧沙利鉑致過敏性休克48例分析

謝勇1雷招寶2

（1豐城市中醫(yī)院藥劑科，江西 豐城 331100；2豐城市人民醫(yī)院）

目的：探討奧沙利鉑致過敏性休克的特點，為臨床安全用藥提供參考。方法：檢索大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫，收集奧沙利鉑致過敏性休克的病例，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入奧沙利鉑致過敏性休克病例48例，40歲以上患者（44例，91.67%）及第2～ 12次化療周期中的患者（40例，83.33%）不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不良反應(yīng)均發(fā)生在靜脈滴注給藥后的40 m in以內(nèi)，臨床癥狀以心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和皮膚及其附件表現(xiàn)為主。結(jié)論：醫(yī)務(wù)人員尤其是腫瘤科醫(yī)生掌握奧沙利鉑致過敏性休克的特點對于臨床安全用藥非常重要。

奧沙利鉑；抗癌藥物；過敏性休克；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

奧沙利鉑與順鉑、卡鉑等同屬鉑類抗癌藥物[1]，但奧沙利鉑屬第3代，是2009年版和2012年版國家基本藥物目錄品種，也是醫(yī)保乙類品種，對大腸癌、卵巢癌有較好療效[2-3]，對5-氟尿嘧啶（5-FU）治療無效的大腸癌患者以及對其他鉑類抗癌藥耐藥者仍有效[1]。奧沙利鉑主要不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADRs）為劑量相關(guān)性神經(jīng)毒性反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、血液學(xué)毒性反應(yīng)等[2]。近年來奧沙利鉑致過敏反應(yīng)的報道有增多趨勢，致過敏反應(yīng)可分為5級，其中過敏性休克為4級過敏反應(yīng)，死亡為5級過敏反應(yīng)[1，4]。本文就其所致過敏性休克的特點進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來源與檢索策略

檢索大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索、CHKD期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索截止日期：2014年10月31日。以 “奧沙利鉑”、“過敏性休克”、“休克”、“過敏反應(yīng)”、“oxaliplatin”、“Anaphylaxis”、“shock”、“hypersensitivity reaction”等為檢索詞進(jìn)行交叉搭配檢索，下載病例報告原文。

2 統(tǒng)計與分析方法

剔除標(biāo)準(zhǔn)：綜述性文獻(xiàn)，重復(fù)的病例報告以及不符合過敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的病例報告，最終獲得奧沙利鉑致過敏性休克文獻(xiàn)42篇 （48例），其中國外6篇（6例），國內(nèi)36篇（42例）。統(tǒng)計患者的年齡、性別、原患疾病、藥物和食物過敏史、給藥途徑與劑量及累積劑量、預(yù)處理藥物、聯(lián)合用藥情況、發(fā)生過敏性休克的時間、臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸等。

3 結(jié)果

3.1 性別與年齡分布

48例中男性25例（52.08%），年齡范圍為35～84歲，平均年齡為（59.28± 11.25）歲，女性23例（47.92%），年齡范圍為32～ 66歲，平均年齡為（50.91± 9.89）歲，41歲以上的中老年患者43例（89.58%），患者性別與年齡分布詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布

3.2 原患疾病與藥物、食物過敏史

原患疾病中結(jié)直腸癌38例，胃癌6例，卵巢癌2例，盲腸癌和肺癌各1例。無藥物和食物過敏史26例，過敏史不詳20例，青霉素、鏈霉素、磺胺類過敏史1例，青霉素、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類過敏史1例。

3.3 預(yù)防性使用抗過敏藥物情況

在使用奧沙利鉑前預(yù)防性使用地塞米松預(yù)防過敏反應(yīng)者10例，使用地塞米松＋苯海拉明1例，使用甲潑尼龍1例，未報告使用抗過敏藥物者36例。

3.4 聯(lián)合化療用藥情況

48例化療用藥情況統(tǒng)計：單獨使用奧沙利鉑7例，使用FOLFOX（奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-FU）方案34例，使用XELOX（奧沙利鉑＋卡培他濱）方案4例，使用奧沙利鉑＋替吉奧1例，奧沙利鉑＋紫杉醇1例，奧沙利鉑＋多西他賽1例。

3.5 給藥途徑與劑量

48例均為靜滴給藥。單次給藥劑量包括：80mg（1例），85 mg（2例），100 mg（5例），140 mg（1例），150 mg（19例），160 mg（1例），180 mg（3例），200 mg（6例），未報告給藥劑量者10例。估算的累計給藥劑量（由于發(fā)生過敏性休克時大部分劑量并未進(jìn)入患者體內(nèi)，故累積劑量屬估計劑量）分別為：＜ 150 mg（8例），150～ 300 mg（12例），400～ 650 mg（6例），700～ 850 mg（10例），900～ 1 050 mg（5例），1 200～ 1 400 mg（5例），累計給藥劑量未知者2例。

3.6 發(fā)生時間分布

過敏性休克發(fā)生在化療的第1周期者8例，發(fā)生在化療的第 2，3，4，5，6，7，8，11，12周期（次）者分別為9，2，1，7，8，5，6，1和1例。過敏性休克均發(fā)生在開始靜脈滴注給藥后的40 min以內(nèi)，其中發(fā)生在5 m in以內(nèi)者21例（43.75%），發(fā)生在 10 m in以內(nèi)者10例（20.83%），發(fā)生在 10～40m in以內(nèi)者17例（35.42%）。

3.7 臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

過敏性休克的臨床表現(xiàn)見表2。經(jīng)醫(yī)務(wù)人員按過敏性休克的搶救原則進(jìn)行救治，47例恢復(fù)正常，1例死亡[6]。

4 討論

4.1 過敏性休克特點分析

分析發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑致過敏性休克的特點是：①40歲以上的中老年患者占比較高（44例，91.67%），這可能與中老年人群癌癥發(fā)生率較高，因而使用抗癌藥物的幾率增高有關(guān)，這與趙波等[7]報道的結(jié)果（結(jié)直腸癌高發(fā)年齡段為（59.23± 14.15）歲，女性高發(fā)年齡比男性年輕，青年人結(jié)直腸癌比例較低）一致。②首次用藥即發(fā)生過敏性休克者只有8例，第2～ 12次（化療周期，每周期用藥1次）發(fā)生者占比較高（40例，83.33%）。這一特點與一些非抗腫瘤藥物所致的過敏性休克的特點有明顯不同[8-10]。這也提示奧沙利鉑所致過敏性休克具有不可預(yù)測性[4]，因為多次用藥后患者仍可發(fā)生這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。③48例患者的過敏性休克均發(fā)生在開始靜脈滴注給藥后的40 m in以內(nèi)。這一點與大多數(shù)藥物所致的過敏性休克的特點相似。④使用奧沙利鉑前預(yù)防性使用抗過敏藥物并不能預(yù)防過敏性休克的發(fā)生。48例中已明確使用地塞米松等抗過敏藥物預(yù)防過敏反應(yīng)者12例，未報告是否使用了抗過敏藥物者36例，但這并不代表這些患者沒有常規(guī)使用抗過敏藥物，因為在使用抗癌藥物前預(yù)防性使用地塞米松等抗過敏藥物可以防止過敏反應(yīng)的發(fā)生[1]。但有不少報道，盡管使用了地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍琥珀酸鈉、氯苯那敏或苯海拉明等仍可發(fā)生過敏性休克[1，4，11-15]。⑤奧沙利鉑單獨應(yīng)用或在不同的化療方案中應(yīng)用以及不管累積劑量多大等均可引起過敏性休克，即過敏性休克似乎與劑量和聯(lián)合用藥關(guān)系不大。由于結(jié)直腸癌使用FOLFOX化療方案者最多，因此48例中該方案發(fā)生過敏性休克者也最多。但也有報道指出，F(xiàn)OLFOX方案與XELOX方案致過敏反應(yīng)的發(fā)生率是有差異的[1]。⑥過敏性休克的臨床表現(xiàn)以心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和皮膚及黏膜表現(xiàn)為主，而且在出現(xiàn)心血管反應(yīng)之前大多數(shù)患者有皮膚表現(xiàn)，如彌漫性紅斑型皮疹、瘙癢等。如果患者在發(fā)生皮膚癥狀以后未予以重視，未采取預(yù)防措施而繼續(xù)用藥，則預(yù)示著患者可能會出現(xiàn)更為嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克。

表2 臨床表現(xiàn)

4.2 過敏性休克機制

奧沙利鉑引起過敏性休克的機制仍不清楚，可能主要涉及以下兩個方面：①免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)：由過敏性休克發(fā)生的時間在給藥后的40 min以內(nèi)以及患者的臨床表現(xiàn)（瘙癢、皮膚及黏膜水腫、血壓驟降等）可以推測，奧沙利鉑所致的過敏性休克主要是由 IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)[1，4，15-16]。②特異性反應(yīng)：奧沙利鉑可作為超級抗原，引起淋巴細(xì)胞過度激活，而使細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素、白介素-1、白介素 -6）大量釋放；同時刺激T細(xì)胞增殖，使細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，故可引起寒戰(zhàn)、潮紅、發(fā)熱、腹痛、腹瀉、嘔吐等[5，11]。1例患者在使用奧沙利鉑后15～ 20 min檢測到白介素 -6和腫瘤壞死因子-α升高至 220 pg/m L和352 pg/m L，經(jīng)對癥治療臨床癥狀消失后即迅速降至32 pg/m L和28 pg/m L，從而證實了這一機制的存在[11]。

4.3 安全用藥建議

4.3.1 重視過敏史的詢問在使用奧沙利鉑治療前，仔細(xì)詢問患者的用藥史和過敏史，有食物或藥物過敏史的患者謹(jǐn)慎用藥。本文有數(shù)例是由于醫(yī)務(wù)人員沒有重視患者前次用藥中出現(xiàn)的皮膚過敏反應(yīng)而繼續(xù)用藥導(dǎo)致過敏性休克的發(fā)生[4，17-18]，個別高敏體質(zhì)患者在經(jīng)歷多次化療后也可能因過敏性休克而致死[6]。

4.3.2 積極預(yù)防奧沙利鉑的過敏反應(yīng)①皮膚試驗：奧沙利鉑的皮內(nèi)試驗對預(yù)防過敏反應(yīng)有一定的預(yù)測作用，使用0.1 mg/m L的皮試液符合率可達(dá)75% ～ 80%[18]。②抗過敏藥物預(yù)處理：盡管有報道使用地塞米松、甲潑尼龍琥珀酸鈉、氫化可的松、氯苯那敏、苯海拉明等抗過敏藥物進(jìn)行預(yù)處理，但仍可發(fā)生過敏反應(yīng)甚至是過敏性休克[4，12-13，17]。有些作者仍然主張使用抗過敏藥物進(jìn)行預(yù)處理[11]，并且證明可使1級和2級過敏反應(yīng)發(fā)生率降低37.5% ～ 90.4%，3級和4級過敏反應(yīng)發(fā)生率降低22.7% ～ 42%[1]，以便幫助患者繼續(xù)完成后續(xù)的化療[18]。③脫敏治療：被認(rèn)為比抗過敏藥物預(yù)處理更有效，可達(dá)90%的成功率，而抗過敏藥物預(yù)處理的成功率只有11.1%[1]。奧沙利鉑脫敏濃度為配置好的滴注液稀釋 100倍（即 1∶100），以 2 m L/h的滴速輸注，然后以每15 m in輸注速度加倍；之后每小時濃度增加10倍，共分12步完成[1]?；蛘咭?40 mg奧沙利鉑劑量為例，前4 h分別滴入的劑量為 1/10 000、1/1 000、1/100和 1/10，最后將剩下的 124 mg在4 h內(nèi)滴完[19]。

在具體的臨床應(yīng)用中，上述幾種方法交叉應(yīng)用，或同時應(yīng)用，可將奧沙利鉑的過敏反應(yīng)發(fā)生率降至最低。

4.3.3 降低滴注液濃度與滴速可提高患者用藥的耐受性，即使發(fā)生過敏反應(yīng)以后通過減慢滴速也可減輕反應(yīng)的程度[19]。通過細(xì)胞因子引發(fā)的反應(yīng)使用這種方法有效，如果是IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)則可能無效。

4.3.4 加強用藥觀察由于所有患者的過敏性休克均發(fā)生在用藥后的40 m in以內(nèi)，故醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強此時間段內(nèi)的用藥監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)患者有任何不適都應(yīng)積極地對癥處理，并在患者的病歷（藥歷）中予以記載。

4.3.5 積極處理發(fā)生的過敏性休克一旦發(fā)生了過敏性休克應(yīng)立即停藥，就地進(jìn)行搶救?？墒褂媚I上腺素、多巴胺等升壓藥，及時補充血容量，使用地塞米松、甲潑尼龍琥珀酸鈉、氯苯那敏、苯海拉明等抗過敏藥物進(jìn)行對癥治療。通過積極的搶救，大部分患者可恢復(fù)正常，個別患者可因呼吸、心跳停止、血壓急劇下降而死亡。據(jù)吳紅潔[20]報告，參附注射液搶救奧沙利鉑所致過敏性休克可迅速減輕過敏癥狀，快速升高血壓；也有在奧沙利鉑致過敏性休克后用奧馬珠單抗（omalizumab）成功脫敏的報道[21]。

4.3.6 修改藥品說明書建議奧沙利鉑的生產(chǎn)廠家及時修改藥品說明書，在其【不良反應(yīng)】項下增加如下表述：“奧沙利鉑可引起過敏性休克或死亡等4級或5級過敏反應(yīng)，請加強用藥監(jiān)測”。

[1] Lee SY，Kang HR，Song WJ，et al.Overcom ing oxaliplatin hypersensitivity-different strategies are needed according to the severity and previous exposure[J].Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（5）：1021-1029.

[2] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：761-762.

[3] 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.國家基本藥物目錄（2012年版）[S].衛(wèi)生部令第93號.2013-03-13.

[4] Van Tze CN.Anaphylactic shock to oxaliplatin in the adjuvant context[J].JPharm Technol，2006，22（7-8）：221-225.

[5] 鄧普珍.臨床休克學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2006：422-431.

[6] 劉大為，劉星，屈淑賢，等.直腸癌靜滴奧沙利鉑過程中猝死1例報告[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（24）：135，138.

[7] 趙波，鐘華戈，高楓，等.廣西3720例結(jié)直腸癌臨床流行病學(xué)分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（14）：2239-2242.

[8] 李長英，雷招寶.鹿瓜多肽注射液制劑致過敏性休克39例分析[J].世界臨床藥物，2014，35（8）：29-31.

[9] 熊運珍，雷招寶.利巴韋林注射液致過敏性休克31例分析[J].中國藥房，2014，25（32）：3017-3019.

[10]葛紅星，李萍，雷招寶.血凝酶注射劑致過敏性休克41例分析[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2014，12（7）：1-3.

[11]Santini D，Tonini G，Salerno A，et al.Idiosyncratic reaction after oxaliplatin infusion[J].Ann oncol，2001，12（1）：132-133.

[12]Schüll B，Kornek GV，Scheithauer W.Idiosyncratic reaction after oxaliplatin：circumvention by use of a continuous infusional adm inistration schedule[J].Ann oncol，2001，12（11）：1653-1654.

[13]Bhargava P，Gammon D.Hypersensitivity and Idiosyncratic Reactions to Oxaliplatin[J].Cancer，2004，100（1）：211-212.

[14]Médioni J，Coulon MA，Morere JF，et al.Anaphylaxis after oxaliplatin[J].Ann oncol，1999，10（5）：610.

[15]Wang JH，King TM，Chang MC，et al.Oxaliplatin-induced severe anaphylactic reactions in metastatic colorectal cancer：case series analysis[J].World J Gastroenterol，2012，18（38）：5427-5433.

[16]Maindrault-Goebel F，Andre T，Tournigand C，et al.Allergic-type reactions to oxaliplatin：Retrospective analysis of 42 patients[J]. Eur JCancer，2005，41（15）：2262-2267.

[17]蔡強，王秀問，方英立，等.奧沙利鉑過敏反應(yīng)臨床資料分析[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2011，49（12）：149-152.

[18]葛艷麗.奧沙利鉑致過敏性休克1例[J].中國綜合臨床，2008，24（11）：1175.

[19]陳志剛，錢曉萍，劉寶瑞.奧沙利鉑致過敏反應(yīng)4例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25（4）：596-598.

[20]吳紅潔.參附針搶救奧沙利鉑過敏性休克分析[J].中國醫(yī)藥指南，2012，14（1）：234.

[21]Cahill KN，Harrison P，de Asis M，et al.Use of Omalizumab to Achieve Successful Desensitization After Oxaliplatin Anaphylaxis[J].JAllergy Clin Immunol，2012，129（2 Suppl）：AB103.

Literature Analysis of 48 Cases of Anaphylactic Shock Induced by Oxalip latin

Xie Yong1,Lei Zhaobao2（1 Pharmacy Department of Traditional Chinese Hospital of Fengcheng City,Jiangxi Fengcheng 331100,China；2 The People’s Hospital of Fengcheng City）

Objective:To discuss the characteristics of anaphylactic shock induced by oxaliplatin and to provide a reference for safety drug use.Methods:Through searching Dayi med search,CHKD,Wanfang and PubMed database,the cases of anaphylactic shock induced by oxaliplatin were retrieved and the data was screened and analyzed.Results:About 48 cases of anaphylactic shock induced by oxaliplatin were selected.The adverse reactions occurred more frequently in the patients above 40 year old （44 cases，91.67%）and those（40 cases，83.33%）in the course of chem ical therapy for 2～ 12 times.The adverse reactions all occurred in 40 m in after iv dripping the drug,and the clinical symptoms involved cardiovascular system,respiratory system and skin appendages.Conclusion:For safety medication it is important for medical stuff especially doctors in oncology department to well understand the characteristics of anaphylactic shock induced by oxaliplatin.

Oxaliplatin；Anticarcinogen;Anaphylactic Shock；Adverse Reaction；Literature Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.03.013

2014-12-10）

謝勇，男，主管藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。

雷招寶，男，主任藥師，主要從事藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與科研管理。通訊作者E-mail：fcslzb@163.com