燕小妮

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SIRT1在有氧運動改善APOE-/-小鼠肝臟脂代謝異常中的作用研究

燕小妮

目的：探討SIRT1在有氧運動改善APOE-/-小鼠肝臟脂代謝異常中的作用。方法：16只雄性 C57BL/6J小鼠隨機分為 C57BL/6J小鼠對照組(CC)和運動組(CE)，16只雄性APOE-/-小鼠隨機分為APOE-/-小鼠對照組(AC)和運動組(AE)，每組8只。12周有氧運動干預(yù)后，通過病理學(xué)切片觀察肝臟脂質(zhì)積聚情況，檢測小鼠肝臟SIRT1、LKB1、P-LKB1-ser428、AMPKα1、P-AMPKα1-Thr172和FAS蛋白表達量。結(jié)果：1)與CC組比較，AC組肝臟脂肪積聚增加，與AC組比較，AE組肝臟脂質(zhì)積聚減少；2)與CC組比較，CE組SIRT1 (P<0.05)、P-LKB1-ser428(P<0.01)和P-AMPKα1-Thr172(P<0.01)含量明顯升高，LKB1、AMPKα1和FAS沒有明顯變化(P>0.05)；3)與CC組比較，AC組SIRT1 (P<0.05)、P-LKB1-ser428(P<0.01)和P-AMPKα1-Thr172(P<0.01)表達明顯降低，LKB1、AMPKα1和FAS沒有明顯變化(P>0.05)；4)與AC組比較，AE組SIRT1 (P<0.01)、P-LKB1-ser428(P<0.01)和P-AMPKα1-Thr172(P<0.01)表達明顯升高，F(xiàn)AS表達明顯降低(P<0.01)，LKB1和AMPKα1沒有明顯變化(P>0.05)。結(jié)論：12周有氧運動可能通過增加SIRT1表達，提高LKB1和AMPKα1活性，抑制FAS表達，改善APOE-/-小鼠肝臟脂代謝異常。

有氧運動；肝臟脂代謝；動脈粥樣硬化；動物實驗；鼠

肝臟是研究脂代謝的重要靶器官，是內(nèi)源性和外源性脂代謝途徑的交匯點和調(diào)節(jié)中心，能夠合成和釋放各種脂蛋白及脂代謝酶類，在維持脂代謝平衡中發(fā)揮著重要的作用[7]。APOE-/-小鼠是研究動脈粥樣硬化的最常見模型，有研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟有明顯的脂質(zhì)沉積，這可能影響肝細胞的正常形態(tài)和機能，誘發(fā)動脈粥樣硬化肝臟脂肪性病變[1]。SIRT1是哺乳動物sir2同系物[9]，一種NAD依賴的脫乙?；?，參與糖脂代謝[4]和壽命的調(diào)節(jié)[10]。研究顯示，2型糖尿病鼠附睪脂肪組織[17]和比目魚肌[5]SIRT1表達水平下降，提示，SIRT1表達降低可能是某些慢性代謝疾病的病癥之一。那么，動脈粥樣硬化肝臟SIRT1表達是否降低？若SIRT1表達降低，是否與動脈粥樣硬化肝臟脂代謝異常有關(guān)？有氧運動能否增加動脈粥樣硬化肝臟SIRT1表達，SIRT1表達增加是否與運動改善肝臟脂代謝異常有關(guān)尚不明確。AMPK是細胞能量狀態(tài)的感受因子，能夠被其上游的LKB1、CaMkkB和TAK1激活。已有研究表明，高糖導(dǎo)致的肝臟AMPK功能受損，引起肝臟脂質(zhì)積聚，而采用多酚類激活肝臟AMPK，減少了脂質(zhì)沉積[11，15，19，21]。Zang等[23]對人肝細胞和1型糖尿病LDL-/-鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，多酚類顯著激活了肝臟AMPK，減少了脂質(zhì)的沉積，減輕了糖尿病鼠的高脂血癥和動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化肝臟AMPK的表達和活性是否降低，有氧運動能否影響AMPK的表達和活性，如果影響，是否與有氧運動影響SIRT1表達的變化有關(guān)，這些問題的答案尚不清楚。本研究的目的是通過觀察12周有氧運動對APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達的影響，探討SIRT1在有氧運動改善動脈粥樣硬化肝臟脂代謝異常中的作用。

1 實驗材料與方法

1.1 實驗動物及分組

健康SPF級7周齡APOE-/-小鼠和 C57BL/6J小鼠購自廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心[許可證號為SCXK(粵)2008-0002]，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后[動物房溫度為(25±1)℃，濕度為50%±5%，光照周期為12 h]，隨機分為4組，C57BL/6J小鼠對照組(CC組)、C57BL/6J小鼠運動組(CE組)，APOE-/-小鼠對照組(AC組)、APOE-/-小鼠運動組(AE組)、每組8只。APOE-/-小鼠飼以高脂飼料(膽固醇含量為0.15%，脂肪含量為21%)。C57BL/6J小鼠飼以普通飼料。

1.2 運動方案

小鼠采用不負重游泳訓(xùn)練方式進行12周的有氧運動，游泳在白色的大水桶中進行，每桶4只動物，水深60 cm，水溫(32±1)℃，第1周30 min/d，第2～12周60 min/d，每周訓(xùn)練6 d。

1.3 實驗取材

干預(yù)停止36 h后利用10%水合氯醛(3.5 ml/kg bw)對小鼠進行麻醉后取相同部位的肝臟，將取出的肝臟一部分迅速置于液氮罐中備用測試蛋白指標(biāo)，一部分置于10%甲醛溶液中固定48 h，用于制備肝臟組織病理切片。

1.4 主要實驗儀器、試劑及材料

1.4.1 主要實驗儀器

WO-9413B型凝膠成像系統(tǒng)(北京六一)；DYCZ-24DN型電泳儀(北京六一)；DYCZ-40D型電泳儀(轉(zhuǎn)膜，北京六一)；AX-ⅡX射線攝影暗匣(廣東粵華)；HM340E輪轉(zhuǎn)式切片機(北京中昇天成科技有限公司)。

1.4.2 主要實驗試劑及材料

PVDF膜(Milli pore)；GADPH酶標(biāo)記二抗 (武漢博士德)；兔抗大鼠SIRT1(北京博奧森)、LKB1 (武漢博士德)、FAS(武漢博士德)、P-LKB1-ser428 (北京博奧森)、AMPKα1 (北京博奧森)、P-AMPKα1-Thr172(北京博奧森)多克隆抗體。

1.5 檢測指標(biāo)及方法

肝臟SIRT1、LKB1、FAS、P-LKB1-ser428、AMPKα1 、P-AMPKα1-Thr172蛋白表達采用Western-blot方法檢測。Western-blot檢測步驟為：SDS-PAGE電泳(5%濃縮膠90 V，12%分離膠110 V，不恒定電流，約1.5 h)。取分離膠將其放入電轉(zhuǎn)膜儀轉(zhuǎn)膜(90 V，30～90 min)，將蛋白轉(zhuǎn)移到PVDF膜上，室溫下用5%脫脂奶粉(用TBS稀釋)室溫封閉30 min，再4℃過夜，第2天室溫平衡。不洗膜加一抗(1∶200，稀釋液含2%的脫脂奶粉)孵育，4 ℃過夜。TBS洗膜4次，第1次15 min，后3次每次5 min。將膜在室溫下與二抗(1∶5 000，稀釋液含2%的脫脂奶粉)室溫下孵育1 h，TBS漂洗。將PVDF膜上的TBS吸干，加入ECL化學(xué)發(fā)光試劑(試劑盒)，放入凝膠成像系統(tǒng)。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

2 實驗結(jié)果與分析

2.1 不同組別小鼠肝臟HE染色圖片

圖1所示，肝臟石蠟切片經(jīng)HE染色后，CC組和CE組小鼠肝臟都沒有發(fā)現(xiàn)明顯病理學(xué)改變。AC組小鼠肝小葉中血管充血，在中央靜脈周圍肝細胞脂肪變性明顯，肝板中肝細胞有明顯的點狀壞死區(qū)域，周圍有明顯的炎性細胞浸潤。AE組小鼠肝小葉結(jié)構(gòu)基本正常，在肝板中有點狀壞死區(qū)域，周圍有炎性細胞浸潤，肝細胞脂肪變性輕微。

圖1 本研究不同組別小鼠肝臟HE染色圖片示意圖

2.2 不同組別小鼠肝臟SIRT1、LKB1 、P-LKB1-ser428、AMPKα1、P-AMPKα1-Thr172、FAS蛋白表達的比較

高脂飲食的APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達較C57BL/6J小鼠顯著性降低(P<0.05)，運動訓(xùn)練明顯升高C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達 (P<0.05，P<0.01，圖3)。 高脂飲食的APOE-/-小鼠肝臟P-LKB1-ser428 表達較C57BL/6J小鼠明顯降低(P<0.01)，運動干預(yù)明顯升高C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝臟P-LKB1-ser428 表達(P<0.01，圖4)，不同組別小鼠肝臟LKB1表達沒有明顯變化(圖5)。

圖2 本研究不同組別小鼠肝臟蛋白表達圖譜

圖3 本研究不同組別小鼠SIRT1表達變化示意圖

圖4 本研究不同組別小鼠P-LKB1-ser428 表達變化示意圖

圖5 本研究不同組別小鼠LKB1表達變化示意圖

高脂飲食的APOE-/-小鼠肝臟P-AMPKα1-Thr172表達顯著降低(P<0.01)，運動干預(yù)明顯升高肝臟P-AMPKα1-Thr172的表達 (P<0.01，圖6)。不同組別小鼠肝臟AMPKα1表達沒有顯著性差異(P>0.05，圖7)。高脂飲食的APOE-/-小鼠肝臟FAS表達沒有明顯變化，運動干預(yù)明顯降低了APOE-/-小鼠肝臟FAS的表達(P<0.01，圖8)。

圖6 本研究不同組小鼠P-AMPKα1-Thr172表達變化示意圖

圖7 本研究不同組別小鼠AMPKα1表達變化示意圖

圖8 本研究不同組別小鼠FAS表達變化示意圖

3 討論

3.1 高脂喂養(yǎng)APOE-/-小鼠肝臟脂代謝異常

鄒艷艷[7]研究發(fā)現(xiàn)，用高脂喂養(yǎng)的APOE-/-/LDLR-/-小鼠肝臟存在明顯的脂質(zhì)沉積，引起肝臟脂肪變性。當(dāng)前研究也發(fā)現(xiàn)，利用高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠，肝臟存在明顯的脂質(zhì)積聚，脂肪細胞變性明顯增加(圖1，AC組)，有炎性細胞侵潤。本實驗檢測了肝細胞中與脂質(zhì)代謝有關(guān)的指標(biāo)LKB1 、P-LKB1-ser428、AMPKα1 、P-AMPKα1-Thr172和FAS蛋白表達情況，發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟中LKB1、AMPKα1 和FAS沒有明顯變化，而P-LKB1-ser428和P-AMPKα1-Thr172的表達明顯降低，提示，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟脂代謝調(diào)節(jié)因子異常。先前研究表明，SIRT1與脂代謝存在明顯相關(guān)，王軍力等[6]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1可能通過促進PPARγ和aP2蛋白的表達改善2型糖尿病大鼠內(nèi)臟脂肪組織脂代謝異常。有綜述報道，用白藜蘆醇干預(yù)高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠，結(jié)果表明大鼠體重增加減慢，提示SIRT1能夠抑制脂肪生成，加速脂肪分解[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達明顯降低，先前研究[5,19]指出，SIRT1在組織表達中降低可能是慢性代謝疾病的病理特征之一，提示，SIRT1表達下降可能是APOE-/-小鼠肝臟脂代謝異常的原因之一。

3.2 有氧運動對APOE-/-小鼠肝臟SIRT1和AMPKα1表達的影響

研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓(xùn)練能夠使正常大鼠[16，20]和糖尿病大鼠[5]比目魚肌中SIRT1表達明顯增加。有氧運動是否影響APOE-/-小鼠肝臟SIRT1的表達尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達明顯降低，經(jīng)過12周的有氧運動明顯提高了C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達。AMPK是細胞能量狀態(tài)的感受因子，AMP/ATP含量增加能夠?qū)е翧MPK的活化[21]。AMPK與脂代謝關(guān)系密切，有研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪肝狀態(tài)下AMPK的活性明顯降低[22]，這與本研究的結(jié)果一致。已有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動能夠增加胰島素抵抗小鼠[3]和糖尿病大鼠[2]骨骼肌中AMPK的表達或活性。有研究表明，高糖血癥誘導(dǎo)肝臟AMPKα1 功能異常導(dǎo)致了糖尿病動物肝臟脂質(zhì)積聚，用白藜蘆醇處理鼠的肝臟可以提高AMPKα1 的活性[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟AMPKα1 表達與C57BL/6J正常小鼠相比沒有發(fā)生明顯變化，但本實驗進一步檢測了AMPKα1 的磷酸化水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P-AMPKα1-Thr172的表達明顯降低。此前，有氧運動能否影響肝細胞AMPKα1 和P-AMPKα1-Thr172的表達尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，12周有氧運動對C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝細胞AMPKα1的表達沒有明顯影響，但明顯提高了兩組小鼠P-AMPKα1-Thr172的表達，提示，有氧運動可以提高肝細胞AMPKα1 的活性。

3.3 SIRT1在有氧運動改善APOE-/-小鼠肝細胞脂質(zhì)代謝異常的機制探討

通過肝臟病理切片發(fā)現(xiàn)，12周有氧運動明顯減少了APOE-/-小鼠肝臟脂肪積聚，脂肪變性明顯減輕(圖1，AE組)，說明有氧運動明顯改善肝臟脂代謝異常。分子和生物化學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實了SIRT1和AMPK之間存在密切的功能聯(lián)系。SIRT1能夠調(diào)節(jié)衰老和衰老相關(guān)的疾病[12]，衰老伴隨著AMPK活性降低，導(dǎo)致了脂代謝異常[17]。在脂代謝異常調(diào)節(jié)過程中，SIRT1和AMPK具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[14]。有研究[23]進一步表明，SIRT1過度表達能夠增加鼠肝細胞AMPKα1 的磷酸化水平，敲除SIRT1，AMPKα1 磷酸化水平降低，說明SIRT1是AMPKα1 信號通路的上游調(diào)節(jié)子。本研究最重要的研究任務(wù)是探討SIRT1表達變化是否是有氧運動改善APOE-/-小鼠肝臟脂質(zhì)代謝異常的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子。本研究發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達降低，盡管AMPKα1表達沒有明顯變化，但伴隨著P-AMPKα1-Thr172表達減少，12周有氧運動明顯增加了肝臟SIRT1表達，P-AMPKα1-Thr172表達也增加。

為了探討SIRT1在有氧運動改善APOE-/-小鼠肝臟脂質(zhì)代謝中作用的可能機理，本實驗檢測了AMPKα1 的上游調(diào)節(jié)子LKB1的表達及活性的變化和其下游與脂肪合成相關(guān)的FAS表達的變化。結(jié)果顯示，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟LKB1表達沒有明顯變化，12周有氧運動對C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝臟LKB1的表達也沒有明顯影響。本研究進一步檢測了P-LKB1-ser428的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟P-LKB1-ser428水平明顯下降，12周的有氧運動明顯提高了C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝臟P-LKB1-ser428的表達，說明有氧運動可以提高C57BL/6J小鼠和APOE-/-小鼠肝臟LKB1的活性。FAS能夠促進脂肪的合成，在肥胖動物脂肪組織中FAS表達增加[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠肝臟FAS表達沒有明顯變化，12周有氧運動對C57BL/6J小鼠肝臟FAS的表達也沒有明顯影響，但是可以明顯降低APOE-/-小鼠肝臟FAS的表達。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，通過多酚類和SIRT1激活A(yù)MPK能夠抑制FAS的脂肪合成能力，這與本研究的結(jié)果類似。因此，通過本實驗研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可能通過增加APOE-/-小鼠肝臟SIRT1表達，激活LKB1和AMPKα1，抑制肝臟FAS的表達，減少了肝臟脂質(zhì)的集聚。

4 結(jié)論

12周有氧運動可能通過SIRT1/LKB1/ AMPKα1/FAS信號途徑改善小鼠肝臟脂代謝異常，SIRT1在調(diào)節(jié)過程中有非常關(guān)鍵的作用。

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Research on Effect of SIRT1 on Ameliorating Hepatic Lipid Metabolism Disorder of APOE-/-after Aerobic Exercise

YAN Xiao-ni

Objective: To observe the effect of SIRT1 of aerobic exercise on the improvement liver lipid metabolism in APOE-/-rats.Methods: 16 male C57BL/6J rats were randomly divided into control group (CC,n=8),exercise group (CE,n=8),16 male APOE-/-rats were randomly divided into control group (AC，n=8),exercise group (AE,n=8).After 12 weeks intervention,hepatic lipid accumulation were observed,Also the protein expression of SIRT1,LKB1,P-LKB1-ser428,AMPKα1,P-AMPKα1-Thr172 and FAS were determined in the liver.Results: 1) Compared with CC group,hepatic lipid accumulation increased significantly in the AC group,Compared with AC,lipid accumulation decreased significantly in the AE group.2) Compared with CC group,the content of SIRT1 (P<0.05),P-LKB1-ser428(P<0.01)and P-AMPKα1-Thr172(P<0.01)increased significantly,while the expression of LKB1,AMPKα1 and FAS (P>0.05)didn’t change significantly in the CE group.3) Compared with CC group,the expression of SIRT1 (P<0.05),P-LKB1-ser-428(P<0.01)and P-AMPKα1-Thr172(P<0.01)decreased significantly,while the expression of LKB1,AMPKα1and FAS(P>0.05)didn’t change significantly in the liver of AC group.4)Compared with AC group,the content of SIRT1 (P<0.01),P-LKB1-ser428(P<0.01)and P-AMPKα1-Thr172(P<0.01)increased significantly,while that of FAS(P<0.01)decreased significantly,and that of LKB1 and AMPKα1 didn’t change obviously(P>0.05).Conclusions: 12 weeks aerobic exercise may be through promoting the SIRT1,increasing LKB1 and AMPKα1 activity,inhibiting the expression of FAS,to ameliorate hepatic lipid metabolism disorder of APOE-/-rats.

aerobicexercise;hepaticlipidmetabolism;atherosclerosis；animalexperiment;rat

2015-03-30；

2015-07-30

燕小妮(1979-)，陜西戶縣人，講師，碩士，主要研究方向為運動與健康，E-mail：634499211@qq.com。

懷化學(xué)院 體育系，湖南 懷化 418000 Huaihua University，Huaihua 418000，China.

1000-677X(2015)08-0040-05

10.16469/j.css.201508006

G804.7

A