劉微娜，季 瀏

?

抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制
——瘦素抵抗假說

劉微娜1,2，季 瀏1,2

糖尿病患者罹患抑郁癥現(xiàn)象正吸引越來越多的關注，常用抗抑郁藥又會增加糖尿病風險。運動可促進抑郁患者和糖尿病人的康復，但機制卻不明確，更未見運動對二者共病機理研究。文獻表明，對患抑郁癥的肥胖人群而言，治療應聚焦瘦素下游和瘦素抵抗通路。JAK2/STAT3是介導瘦素信號主要通路，其中的調解因子都需接受瘦素受體LepRb磷酸化的始動調節(jié)，而炎性細胞因子ICK則貫穿IKKβ/NFκB通路，二者都受SOCS3的抑制。由此提出，經(jīng)由LepRb/ICK-SOCS3通路的瘦素抵抗可能介導了抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制。這將有助于闡明抑郁癥與糖尿病的共病機制，也可為二者的共病診治提供新的藥物靶點和非藥物干預手段。

抑郁癥；糖尿?。还膊C制；瘦素抵抗；運動干預

抑郁癥和糖尿病都是當今社會普發(fā)疾病，已成為全球醫(yī)療體系的重大負擔。世界衛(wèi)生組織報告，抑郁癥占據(jù)世界疾病負擔總數(shù)的4.8%，至2030年將躍居為發(fā)病率第一位的疾患；國際糖尿病聯(lián)盟指出，全球約6.6%的人患有糖尿病，至2030年這一數(shù)字將上升到7.8%[29]。臨床上，糖尿病患者罹患抑郁癥現(xiàn)象正吸引越來越多關注，反之亦然[16]。更重要的是，目前臨床上常用的抗抑郁藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)等，都會增加糖尿病風險。因此，無論對抑郁癥還是糖尿病的治療方法和手段的研究，二者的共病機制都不容忽視。

以往研究表明，動物的代謝狀態(tài)對其情緒和動機影響甚大[16]。脂肪組織分泌的細胞因子——瘦素，通過作用于中樞神經(jīng)下丘腦中特定神經(jīng)元上的瘦素受體(LepRb)激活下游不同的信號通路，在代謝平衡中起著至關重要的作用；另一方面，瘦素信號轉導能力衰損則與肥胖癥、糖尿病密切相關[14]。研究亦發(fā)現(xiàn)，瘦素通過與受體結合參與了對抑郁行為調節(jié)[1]。但無論是臨床還是動物研究，兩種病理狀態(tài)下瘦素水平的變化都不一致，這可能是由于瘦素抵抗(leptin resistance)所致。SSRIs型的抗抑郁藥氟伏沙明，能緩解內(nèi)質網(wǎng)應激誘發(fā)的瘦素抵抗[13]。糖尿病表征的高瘦素水平亦是瘦素抵抗所致，正如同糖尿病人對胰島素的抵抗[21]。有學者指出，對患抑郁癥的肥胖人群而言，其治療應聚焦于瘦素下游通路和瘦素抵抗通路而非瘦素本身[22]。本研究通過慢性皮質酮注射和高脂膳食聯(lián)合處理，首次構建了抑郁和胰島素抵抗的共病動物模型(depression-like and insulin-resistant state，DIR)，發(fā)現(xiàn)游泳運動可改善DIR小鼠的抑郁行為和胰島素抵抗狀態(tài)[20]。我們新近研究發(fā)現(xiàn)，游泳運動可提高慢性應激大鼠前額皮質區(qū)域瘦素及其受體的表達水平，進而改善其抑郁行為[19]。本研究由此提出抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制——瘦素抵抗假說，并對其具體的介導機制加以闡釋。

1 瘦素和瘦素受體

瘦素是一種脂肪源性的、由肥胖基因(ob)編碼的多肽類激素，于1994年由Zhang等利用定位克隆技術首次發(fā)現(xiàn)[32]。其前體由167個氨基酸殘基組成，進入血清中的成熟瘦素是切掉21個信號肽后由146個氨基酸殘基所組成的瘦素分子，分子量為16KD。瘦素具有強親水性，以單體形式存在于血漿中，主要通過一種特異性飽和轉運的方式穿過血腦屏障進入大腦。瘦素最初被認為是一種抗肥胖激素，通過與下丘腦的受體(db)結合參與肥胖的負反饋調節(jié)，以維持能量平衡[10]。瘦素是蛋白質類激素，其受體位于下丘腦和脂肪細胞等靶細胞的膜上。瘦素受體是一個單一跨膜信號轉導復合物，屬于I型細胞因子受體家族。瘦素受體基因的選擇性剪接產(chǎn)生6種瘦素受體亞型，根據(jù)其胞內(nèi)區(qū)長度的不同分別命名為LepRa-f，但他們具有共同的胞外結合區(qū)[2]。其中長型瘦素受體LepRb具有完整的胞內(nèi)段，是各受體中唯一具有信號轉導作用的跨膜蛋白，瘦素以此發(fā)揮其信號轉導通路的最大效應。LepRb是中樞神經(jīng)系統(tǒng)唯一有活性的功能性受體亞型[28]，在參與控制情緒、情感的腦區(qū)，如海馬、中腦、腦干、大腦皮質和杏仁核等腦區(qū)含量尤其豐富。丘腦下部是瘦素的一個靶組織，參與調控進食和能量代謝；骨骼肌是瘦素的另一個靶組織，在營養(yǎng)物質代謝過程中起非常關鍵的作用。目前，越來越多的證據(jù)已將瘦素功能從能量平衡控制擴展到其他生理過程，如生殖[6]甚或是認知[11]和抑郁[3]等神經(jīng)退行性疾病。雖然有關瘦素在各類疾病中作用已開展了系列研究并取得了一定成果，但對其在多系統(tǒng)疾病之間的并發(fā)癥研究卻鮮有報道。如，有研究揭示了抑郁癥與糖尿病的罹患風險，但遺憾的是，瘦素在二者間的共病機制尚不可知。

2 瘦素抵抗的信號轉導通路

瘦素抵抗是由瘦素信號通路缺陷所引發(fā)的，如瘦素穿過血腦屏障的轉運障礙(外周性抵抗)；瘦素受體功能的下降(長型受體LepRb突變會誘發(fā)中樞性抵抗，而LepRa等短型受體突變會誘發(fā)外周性抵抗)；瘦素信號轉導的缺陷(中樞性抵抗)等[22]。研究發(fā)現(xiàn)，兩個關鍵的細胞內(nèi)因子——細胞因子信號傳導抑制因子3(SOCS3)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，可負調控瘦素信號[25]，故在瘦素抵抗中發(fā)揮著重要作用。SOCS3基因沉默可導致LepRb信號傳導增加，即瘦素敏感性增加；同樣，PTP1B敲除小鼠也會表現(xiàn)出對瘦素敏感性增加，PTP1B能夠通過對Janus酪氨酸激酶2(JAK2)的脫磷酸作用而抑制LepRb信號傳導[23]。細胞因子受體、胰島素受體及瘦素受體結合相應配體后，受體酪氨酸磷酸化是最重要的激活形式。作為I型細胞因子受體，LepRb也可以通過JAK2調節(jié)細胞內(nèi)信號，如信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)的磷酸化和活化，非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶11(PTPN11)細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)通路，以及SOCS3反饋抑制通路[26]。一般認為，JAK2/STAT3途徑是介導瘦素信號傳導的主要通路。JAK2/STAT3信號通路可被SOCS3所抑制，SOCS3升高則是瘦素抵抗的重要標志。激活的JAK通過相互作用彼此磷酸化，并可磷酸化LepRb中的某些特定結構域(如Tyr985和Tyr1138位點)作為結合下游分子STAT3的位點。LepRb上磷酸化的Tyr985與酪氨酸磷酸酶(SHP-2)結合激活了細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)的轉錄，同時抑制了STAT3 的活性。LepRb的Tyr1138磷酸化則可誘導STAT3的激活[15]，進而特異性誘導SOCS3表達。SOCS3通過與受體Tyr985位點結合反饋抑制JAK2/STAT3通路的活化，超過生理水平的SOCS3也可以直接與JAK2結合而抑制JAK2磷酸化。這樣，瘦素通過LepRb活化引起的STAT3信號傳導通路既介導了瘦素的生理功能，又能在持續(xù)瘦素刺激后通過誘導SOCS3的表達反饋抑制LepRb信號傳導，從而可引起瘦素抵抗的出現(xiàn)。SOCS3雖然是STAT3直接的轉錄靶點，但另一方面，SOCS3又需接受諸如IL-6、TNF-α、NFκB等其他信號通路的調節(jié)[33]。

有意思的是，有證據(jù)表明，瘦素抵抗源于下丘腦的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性病變[20]。神經(jīng)炎癥能導致瘦素抵抗，改變促進食欲和使食欲減退的神經(jīng)元之間的平衡[25]。核轉錄因子κB(NFκB)，一種確定的起促炎作用的轉錄因子，在高脂膳食所誘發(fā)的下丘腦瘦素抵抗中起決定性作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦內(nèi)側基底部NFκB的激活能夠導致中樞瘦素抵抗[33]。敲除小鼠大腦中參與NFκB激活的關鍵因子亦證明，這條通路對于啟動中樞性瘦素抵抗是至關重要的[5]。小鼠NFκB抑制蛋白激酶β(IKKβ)敲除后，可阻止因高脂膳食誘發(fā)肥胖過程中的瘦素抵抗和體重增加，其表型類似神經(jīng)元SOCS3敲除的小鼠。高脂膳食能激活下丘腦c-Jun氨基末端激酶1(JNK1)[4]，這可能是通過IKKβ/NFκB依賴性的信號通路。而這種營養(yǎng)過剩所誘發(fā)的IKKβ/NFκB通路的激活可導致下丘腦SOCS3基因表達上調，進而誘發(fā)下丘腦的瘦素抵抗。另有研究表明，PTP1B也與IKKβ/NFκB炎癥通路有關。例如，腫瘤壞死因子α(TNF-α)，一種IKKβ/NFκB通路的激活劑亦是基因產(chǎn)物，能增加下丘腦PTP1B的表達，而抑制神經(jīng)元PTP1B能抵消因營養(yǎng)過剩誘發(fā)的瘦素抵抗[31]。而且，TNF-α的募集也可以激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)。雖然JAK的磷酸化位點尚不可知，但其亦可激活PI3K[15]?？梢?，JAK2/STAT3通路與IKKβ/NFκB通路在介導瘦素抵抗過程的機制非但不是彼此獨立的，反而共同構成了瘦素抵抗的上、下游信號通路。JAK2/STAT3通路中的調節(jié)因子都需要接受LepRb磷酸化的始動調節(jié)，而炎性細胞因子(inflammatory cytokines，ICK)則貫穿IKKβ/NFκB通路，二者都受SOCS3反饋抑制。鑒于此，本研究提出瘦素抵抗的LepRb/ICK-SOCS3通路介導機制(圖1)。

3 抑郁癥與糖尿病的共病動物模型

LepRb/ICK-SOCS3介導途徑又如何在抑郁癥與糖尿病的共病機制中發(fā)揮作用呢？解決這一問題，抑郁癥與糖尿病共病動物模型的構建篩選是關鍵，因為有些實驗對人是有傷害的甚至是致命的。迄今已經(jīng)有20多種方法可用以抑郁癥動物模型的建立，如，慢性不可預見溫和應激模型、獲得性無助模型、行為絕望模型、母嬰隔離模型以及神經(jīng)生化改變模型等經(jīng)典動物模型。遺憾的是，上述抑郁動物模型尚未有誘發(fā)糖尿病表征的文獻報道。目前，糖尿病動物模型主要分3類：藥物誘發(fā)性模型，如四氧嘧啶、鏈脲佐菌素、腎上腺素注射等；自發(fā)遺傳性模型，如DB小鼠、T-KK小鼠、GK大鼠等；轉基因模型，如GLUT-4、PTP-1B等基因敲除小鼠、GK/IRS-1雙基因剔除小鼠、hIAPP過度表達大鼠等。此外，高脂膳食能夠導致小鼠中樞系統(tǒng)瘦素抵抗，是誘發(fā)糖尿病的罪魁禍首[31]。新近研究發(fā)現(xiàn)，高脂膳食亦可誘發(fā)小鼠的抑郁行為[17]。同樣，海馬和前額皮質瘦素受體敲除(LepRb KO)小鼠也表現(xiàn)出抑郁行為[12]。中樞LepRb KO還足以誘發(fā)糖尿病表征，而LepRb再表達則可緩解糖尿病癥狀[9]。雖然高脂膳食和瘦素受體敲除都可分別誘發(fā)抑郁癥或糖尿病，但尚未有研究基于同一動物模型同時探究兩種病癥。鑒于此，本研究提出，可通過高脂膳食和瘦素受體敲除的分別處理，構建兩種抑郁癥與糖尿病共病動物模型，旨在探討二者共病機理的瘦素抵抗機制。4 瘦素抵抗介導的抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制

研究發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉可以調節(jié)瘦素抵抗[25]。有證據(jù)也都表明，運動對包括抑郁在內(nèi)的許多心理疾病都有著積極的作用，而且適當運動無任何副作用，還能降低心血管疾病、糖尿病等的發(fā)病率。除預防作用外，運動鍛煉還可以促進抑郁癥患者和糖尿病病人的康復[16]。雖然運動作為抑郁癥或糖尿病的干預手段已廣為關注，但潛在機制卻不明確，更鮮見運動干預對二者共病機理的研究文獻。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠如在妊娠期和哺乳期高脂膳食飼養(yǎng)，其子代中樞瘦素敏感性會下降；但斷奶后的自主跑輪運動提高了子代大鼠弓狀核由瘦素誘發(fā)的STAT3磷酸化水平，從而改善了其瘦素敏感性[30]。急性運動降低了肥胖大鼠和肥胖小鼠下丘腦炎癥反應和PTP1B蛋白水平，破壞了肥胖鼠下丘腦中PTP1B和JAK2之間的聯(lián)系，這一效應是通過IL-6依賴的方式所介導[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉通過IL-6和IL-10的抗炎作用降低海馬IKKβ/NFκB通路和內(nèi)質網(wǎng)應激的激活，但可增加神經(jīng)元JAK2和STAT3的酪氨酸磷酸化，進而可以抑制肥胖大鼠攝食過量[27]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，游泳運動可以通過改變大鼠前額皮質TNF-α等炎性細胞因子水平，進而改善慢性應激所誘發(fā)的大鼠抑郁行為[18]。運動鍛煉還能通過提高糖尿病大鼠大腦皮層和下丘腦STAT3磷酸化、降低AMPK磷酸化和SOCS3表達，從而提高瘦素敏感性[24]。遺憾的是，無論是對抑郁動物還是抑郁癥患者的運動干預研究，尚未見有關瘦素抵抗的介導機制文獻。另一方面，抑郁癥的瘦素研究正在吸引越來越多的關注[8]。本研究由此提出，經(jīng)由LepRb/ICK-SOCS3通路的瘦素抵抗可能介導了抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制(圖1)。

圖1 瘦素抵抗介導抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制示意圖

5 小結

自20多年前首次發(fā)現(xiàn)以來，瘦素在能量代謝平衡中的關鍵調節(jié)作用已經(jīng)廣為認可。本研究拓展了瘦素的一個新功能，即其在抑郁癥中的可能作用。在此基礎上，提出了經(jīng)由LepRb/ICK-SOCS3通路的瘦素抵抗可能介導了抑郁癥與糖尿病共病的運動干預機制。雖然現(xiàn)有研究文獻支持這一瘦素抵抗假說，但仍有幾個問題尚需澄清：1)瘦素抵抗的癥狀是什么？目前研究多是從諸如STAT3磷酸化或SOCS3表達等分子機制角度，判斷瘦素抵抗的發(fā)生，未來研究應該確立像胰島素抵抗癥狀一樣明晰的瘦素抵抗癥狀；2)抑郁癥與糖尿病共病的動物模型如何構建？本文雖提出了高脂膳食和瘦素受體敲除兩種可能的共病模型，但并未有實驗支持，動物模型的構建是二者共病機制研究的本源；3)選擇何種運動干預方式？瘦素在抑郁癥與糖尿病中的靶組織有所不同，雖然存在不同組織之間(如脂肪組織和腦組織)交互作用的可能性，但運動方式的選擇應該兼顧二者各自的特異性。明確上述問題將會有助于闡明抑郁癥與糖尿病的共病機制，也可為二者的共病診治提供新的藥物靶點和非藥物干預手段。

[1]AGUILAR-VALLES A,KIM J,JUNG S,etal.Role of brain transmigrating neutrophils in depression-like behavior during systemic infection[J].Mol Psychiat,2015,20(3):413-414.

[2]AHIMA R S,OSEI S Y.Leptin signaling[J].Physiol Behav,2004,81(2):223-241.

[3]BANKS W A.Extrahypothalamic effects of leptin:A therapeutic for depression and dementia?[J].Endocrinol,2011,152(7):2539-2541.

[4]BELGARDT B F,MAUER J,WUNDERLICH F T,etal.Hypothalamic and pituitary c-Jun N-terminal kinase 1 signaling coordinately regulates glucose metabolism[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(13):6028-6033.

[5]CAI D.Neuroinflammation and neurodegeneration in overnutrition-induced diseases[J].Trends Endocrinol Metab,2013,24(1):40-47.

[6]CHEHAB F F.Leptin as a regulator of adipose mass and reproduction[J].Trends Pharmacol Sci,2000,21(8):309-314.

[7]CHIARREOTTO-ROPELLE E C,PAULI L S,KATASHIMA C K,etal.Acute exercise suppresses hypothalamic PTP1B protein level and improves insulin and leptin signaling in obese rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2013,305(5):E649-E659.

[8]CORDAS G,GAZAL M,SCHUCH E M,etal.Leptin in depressive episodes:Is there a difference between unipolar and bipolar depression?[J].Neuro,2015,101(1):82-86.

[9]CZUPRYN A,ZHOU Y D,CHEN X,etal.Transplanted hypothalamic neurons restore leptin signaling and ameliorate obesity in db/db mice[J].Sci,2011,334(6059):1133-1137.

[10]ELMQUIST J K,BJORBAEK C,AHIMA R S,etal.Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain[J].J Comp Neurol,1998,395(4):535-547.

[11]FARR S A,BANKS W A,MORLEY J E.Effects of leptin on memory processing[J].Peptides,2006,27(6):1420-1425.

[12]GUO M,LU Y,GARZA J C,etal.Forebrain glutamatergic neurons mediate leptin action on depression-like behaviors and synaptic depression[J].Transl Psychiatry,2012,2:e83.

[13]HOSOI T,MIYAHARA T,KAYANO T,etal.Fluvoxamine attenuated endoplasmic reticulum stress-induced leptin resistance[J].Front Endocrinol (Lausanne),2012,3:12.

[14]JIANG L,YOU J,YU X,etal.Tyrosine-dependent and -independent actions of leptin receptor in control of energy balance and glucose homeostasis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(47):18619-18624.

[15]KOKOEVA M V,YIN H,FLIER J S.Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice:Potential role in energy balance[J].Sci,2005,310(5748):679-683.

[16]KRISHNAN V,NESTLER E J.The molecular neurobiology of depression[J].Nature,2008,455(7215):894-902.

[17]KURHE Y,MAHESH R,DEVADOSS T.QCM-4,a 5-HT(3) receptor antagonist ameliorates plasma HPA axis hyperactivity,leptin resistance and brain oxidative stress in depression and anxiety-like behavior in obese mice[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,456(1):74-79.

[18]LIU W,SHENG H,XU Y,etal.Swimming exercise ameliorates depression-like behavior in chronically stressed rats:Relevant to proinflammatory cytokines and IDO activation[J].Behav Brain Res,2013,242:110-116.

[19]LIU W,WANG H,WANG Y,etal.Metabolic factors-triggered inflammatory response drives antidepressant effects of exercise in CUMS rats[J].Psychiatry Res,2015.

[20]LIU W,ZHAI X,LI H,etal.Depression-like behaviors in mice subjected to co-treatment of high-fat diet and corticosterone are ameliorated by AICAR and exercise[J].J Affect Disord,2014,156:171-177.

[21]LU X Y.The leptin hypothesis of depression:A potential link between mood disorders and obesity?[J].Curr Opin Pharmacol,2007,7(6):648-652.

[22]MUNZBERG H,MYERS M J.Molecular and anatomical determinants of central leptin resistance[J].Nat Neurosci,2005,8(5):566-570.

[23]MYERS M J,HEYMSFIELD S B,HAFT C,etal.Challenges and opportunities of defining clinical leptin resistance[J].Cell Metab,2012,15(2):150-156.

[24]PARK S,JANG J S,JUN D W,etal.Exercise enhances insulin and leptin signaling in the cerebral cortex and hypothalamus during dexamethasone-induced stress in diabetic rats[J].Neuro,2005,82(5-6):282-293.

[25]PAZ-FILHO G,MASTRONARDI C A,LICINIO J.Leptin treatment:Facts and expectations[J].Metabolism,2015,64(1):146-156.

[26]ROBERTSON S A,LEINNINGER G M,MYERS M J.Molecular and neural mediators of leptin action[J].Physiol Behav,2008,94(5):637-642.

[27]ROPELLE E R,FLORES M B,CINTRA D E,etal.IL-6 and IL-10 anti-inflammatory activity links exercise to hypothalamic insulin and leptin sensitivity through IKKbeta and ER stress inhibition[J].PLoS Biol,2010,8(8).

[28]STIEG M R,SIEVERS C,FARR O,etal.Leptin:A hormone linking activation of neuroendocrine axes with neuropathology[J].Psychoneuroendocrinol,2015,51:47-57.

[29]STUART M J,BAUNE B T.Depression and type 2 diabetes:Inflammatory mechanisms of a psychoneuroendocrine co-morbidity[J].Neurosci Biobehav Rev,2012,36(1):658-676.[30]SUN B,LIANG N C,EWALD E R,etal.Early postweaning exercise improves central leptin sensitivity in offspring of rat dams fed high-fat diet during pregnancy and lactation[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013,305(9):R1076-R1084.[31]WANG X,OTA N,MANZANILLO P,etal.Interleukin-22 alleviates metabolic disorders and restores mucosal immunity in diabetes[J].Nature,2014,514(7521):237-241.

[32]ZHANG Y,PROENCA R,MAFFEI M,etal.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994,372(6505):425-432.

[33]ZHANG X,ZHANG G,ZHANG H,etal.Hypothalamic IKKbeta/NF-kappaB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity[J].Cell,2008,135(1):61-73.

Mechanism of Exercise Intervention against Comorbid Depression and Diabetes—Hypothesis of Leptin Resistance

LIU Wei-na1,2,JI Liu1,2

Diabetic patients with depression phenomenon is attracting more and more attention,long-term use of tricyclic antidepressants and SSRIs will increase the risk of diabetes.Exercise promotes recovery of depressive patients and patients with diabetes,but the mechanisms underlying the exercise intervention still remain unknown.For diabetes patients with co-morbid depression,focus should be on downstream of leptin signaling and leptin resistance.JAK2/STAT3 pathway is involved in leptin signaling via leptin receptor (LepRb) phosphorylation,and inflammatory cytokines (ICK) induces IKKβ/NFκB activation.JAK2/STAT3 and IKKβ/NFκB pathway are inhibited by the suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in leptin resistance.Therefore,the current study puts forward that LepRb/ICK-SOCS3 pathway mediates leptin resistance in exercise intervention for comorbidity of depression and diabetes.The prospective findings may contribute to our understanding of the comorbidity between depression and diabetes,and suggest a new target or guide for pharmacological research and development against metabolic diseases.

depression;diabetes;comorbiditymechanism;leptinresistance;exerciseintervention

2015-07-23；

2015-11-26

國家自然科學基金項目(31200893)；“青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室建設項目(40500-541235-14203/004)；青少年POWER工程協(xié)同創(chuàng)新中心項目(44801400)。

劉微娜(1978-)，女，遼寧鐵嶺人，副教授，博士，碩士研究生導師，主要研究方向為抑郁癥的運動干預，E-mail：weina1978@126.com；季瀏(1961-)，男，江蘇泰興人，教授，博士，博士研究生導師，主要研究方向為體育心理學、學校體育學，Tel：(021)54345131，E-mail：lji@tyxx.ecnu.edu.cn。

1.華東師范大學 青少年健康評價與運動干預教育部重點實驗室，上海 200241；2.華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241 1.Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention Ministry of Education,East China Normal University,Shanghai 200241,China;2.School of Physical Education and Health Care,East China Normal University,Shanghai 200241,China.

1000-677X(2015)12-0089-05

10.16469/j.css.201512012

G804.5

A