高文娟

湖州市第一人民醫(yī)院，浙江 湖州 313000

自微乳化給藥系統(tǒng)促進(jìn)銀杏酮酯口服吸收效果實(shí)驗(yàn)研究

高文娟

湖州市第一人民醫(yī)院，浙江 湖州 313000

目的：觀察自微乳化給藥系統(tǒng)（SMEDDS）對提高銀杏酮酯（GBE50）口服吸收效果的影響。方法：將12只SD大鼠隨機(jī)分為2組各6只，觀察組將經(jīng)自微乳化給藥系統(tǒng)處理得到的銀杏酮酯口服自微乳灌入大鼠胃中，對照組應(yīng)用市售杏靈顆粒劑進(jìn)行灌胃，比較2組藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，以此評價(jià)2組的口服吸收效果。另以槲皮素、異鼠李素、山奈素對照品3種樣品的回收率以檢驗(yàn)高效液相色譜儀的精密度。結(jié)果：3種對照品進(jìn)行5次試驗(yàn)，所得回收率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組消除半衰期（T1/2）、血藥達(dá)峰時(shí)間（Tmax） 均顯著低于對照組，血藥峰濃度（Cmax）、0～25 h藥時(shí)曲線下面積（AUC0-25）、0～∞h藥時(shí)曲線下面積（AUC0-∞）等參數(shù)則顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：與市售杏靈顆粒劑比較，SMEDDS可顯著提高GBE50的生物利用度，強(qiáng)化口服吸收效果，值得推廣應(yīng)用。

自微乳化給藥系統(tǒng)（SMEDDS）；銀杏酮酯（GBE50）；口服吸收；有效藥物濃度；生物利用度

自微乳化給藥系統(tǒng)(SMEDDS)是一種新型口服給藥系統(tǒng)，主要由乳化劑、助乳化劑、油構(gòu)成，具有一定的均一性和穩(wěn)定性[1]。其進(jìn)入胃腸道后會在水相介質(zhì)作用下利用胃腸蠕動來促進(jìn)其發(fā)生乳化形成微乳以減小粒徑，進(jìn)而提高難溶藥物的溶解度，生物利用度自然也會隨之獲得提高，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。中藥中不少藥物的有效成分水溶性均比較低，且口服液、顆粒、片劑等劑型以及水煎服用方式都很難被有效吸收而充分發(fā)揮藥效[2]?；诖?，通過SMEDDS來提高難溶性藥物的口服吸收度與生物利用度具有重要意義，成為藥劑領(lǐng)域熱點(diǎn)研究課題。筆者對SMEDDS在促進(jìn)銀杏酮酯(GBE50)口服的吸收效果進(jìn)行觀察，結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料

由南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供的12只健康雄性SD大鼠(動物許可證號：SCXK粵2006-0015)，體重在156～221 g；自制GBE5-SMEDDS；中國藥品生物制品檢定所提供的內(nèi)標(biāo)桑色素以及槲皮素、黃芩素、柚皮素等對照品；市售杏靈顆粒劑(上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))；以甲醇為色譜純，使用純凈水，其它藥品試劑均為分析純；高效液相色譜儀(廣州安捷倫科技有限公司生產(chǎn)，型號：Agilent2000；色譜柱型號：AgilentZORBAXRX-C8)；離心機(jī)(上海恒平科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)，型號：GS-15R)；電子分析天平(上海恒平科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)，型號：FA1004)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 操作方法 將12只SD大鼠隨機(jī)分為研究組和對照組各6只。2組動物實(shí)驗(yàn)前均禁食12 h，之后對照組將市售杏靈顆粒劑配置成1 mL流體狀溶液灌入大鼠胃中，根據(jù)大鼠體重確定用量(140 mg/kg)。研究組則灌入相同劑量銀杏酮酯口服自微乳。分別于灌胃后0、1、2、4、8、12、18、25 h應(yīng)用毛細(xì)管取0.4 mL大鼠眼眶取血，每次取血后為大鼠補(bǔ)充等量水分。將所得血液樣品置于1.5 m/L離心管內(nèi)進(jìn)行離心，速度為4000 r/min，離心半徑，時(shí)間為8 min。留血漿并在-20℃溫度下保存。觀察組取含有500 μL血漿的樣品，向其中加入3 mol/L鹽酸溶液以及內(nèi)標(biāo)溶液。于80℃下進(jìn)行水解，時(shí)間為35 min，之后冷卻。加入3 mL乙酸乙酯-丙酮(比例為12∶1)溶液，置于1.5 mL離心管內(nèi)在3500 r/min速度下離心，離心半徑，10 min后，離心后取上清液并用氮?dú)鈱⑵浯蹈?。對照組標(biāo)準(zhǔn)溶液制備方法與觀察組同。之后制備3種對照品溶液，分別為槲皮素、異鼠李素、山奈素對照品，方法為分別將0.54 mg槲皮素、0.30 mg異鼠李素、0.46 mg山奈素加入到100 mL容量瓶中，加入甲醇溶液至刻度線處，搖勻。內(nèi)標(biāo)溶液制備方法：向10 mL容量瓶中加入1.20 mg桑色素，之后加入甲醇溶液至刻度處，搖勻即得內(nèi)標(biāo)溶液。將兩組樣品放入高效液相色譜儀中進(jìn)行分析，進(jìn)樣量為15 μL，流動相為甲醇-水混合液，同時(shí)加入微量乙酸。流速為1 mL/min，柱溫與室溫同。首先根據(jù)對照組實(shí)驗(yàn)結(jié)果計(jì)算儀器相關(guān)性，以此明確儀器精確度。分別記錄觀察組和對照組進(jìn)樣0、4、6、10 h的峰面積，測定銀杏酮酯自微乳化給藥系統(tǒng)與市售杏靈顆粒劑的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，以此評價(jià)銀杏酮酯自微乳化給藥系統(tǒng)的口服吸收效果。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 SPSS18.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，藥物代謝動力學(xué)各參數(shù)符合正態(tài)分布，用(±s)描述，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1 3種對照品的回收率比較 見表1。3種對照品進(jìn)行5次試驗(yàn)，所得回收率平均值，結(jié)果均接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示所應(yīng)用高效液相色譜儀精密度較高。

表1 3種對照品的回收率比較

3.2 2組藥物代謝動力學(xué)參數(shù)比較 見表2。觀察組消除半衰期(T1/2)、血藥達(dá)峰時(shí)間(Tmax)均顯著低于對照組，血藥峰濃度(Cmax)、0～25 h藥時(shí)曲線下面積(AUC0-25)、0～∞h藥時(shí)曲線下面積(AUC0-∞)等參數(shù)則顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 2組藥物代謝動力學(xué)參數(shù)比較(±s)

表2 2組藥物代謝動力學(xué)參數(shù)比較(±s)

參數(shù)T1/2(h) Cmax(ng/mL) Tmax(h) A UC0-25[mg/(h·mL)]A UC0-∞[mg/(h·mL)]觀察組0.60±0.21 221.61±35.60 2.33±0.10 377.77±19.56 433.19±30.83對照組3.05±0.65 179.36±21.04 4.01±0.05 240.33±23.42 257.47±23.91 t值P值8.785 2.503 36.807 11.007 11.032 0.000 0.031 0.000 0.000 0.000

4 討論

GBE50是從銀杏葉中提取并精制得到的第2代銀杏原料藥，在縮小心肌缺血范圍、改善心肌缺血程度方面具有顯著功效，在心血管疾病的臨床治療中已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用[3]。但由于GBE50水溶性差，因此很難被機(jī)體充分吸收，生物利用度低。此外，GBE50的藥物代謝動力學(xué)容易受到機(jī)體狀態(tài)以及物化性質(zhì)(胃腸道環(huán)境)等因素的影響，口服吸收度所受限制較大，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用價(jià)值[4]。本次研究以大鼠為研究對象對SMEDDS在促進(jìn)銀杏酮酯(GBE50)口服吸收的效果進(jìn)行觀察，以期最大限度地發(fā)揮銀杏酮酯的藥用價(jià)值。

試驗(yàn)首先利用槲皮素、異鼠李素及山奈素作為測定使用儀器精密度，結(jié)果顯示，3種樣品回收率接近，提示使用儀器精密度較高，后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果有保證。研究對照組與觀察組所用藥品分別為市售杏靈顆粒劑及經(jīng)過SMEDDS處理的銀杏酮酯自微乳，結(jié)果顯示，觀察組大鼠Tmax、T1/2均較對照組縮短2 h左右，提示SMEDDS的應(yīng)用有效縮短了藥物發(fā)揮作用所需時(shí)間，起效更快。此外，觀察組大鼠Cmax、AUC0-25、AUC0-∞均大于對照組，說明觀察組藥物的生物利用度明顯更高，口服吸收度得到顯著提高。且AUC0-25到AUC0-∞時(shí)數(shù)值依然在升高，表明SMEDDS的緩釋作用加強(qiáng)，可長時(shí)間維持較高有效藥物濃度，進(jìn)一步強(qiáng)化口服吸收效果[5]。GBE50水溶性并不低，但是受到水分配系數(shù)較小的影響，其在經(jīng)過機(jī)體腸道時(shí)胃腸道黏膜透過性較低，難以被機(jī)體充分吸收，口服吸收度因此受到影響，影響藥效發(fā)揮。SMEDDS的藥物增溶作用顯著，可提高GBE50的黏膜滲透性，促進(jìn)藥物的體外溶出，進(jìn)而提高其有效藥物濃度，促進(jìn)生物利用度的提高，口服吸收效果自然隨之得到強(qiáng)化[6]。SMEDDS的應(yīng)用之所以可顯著提高GBE50的生物利用度及口服吸收效果，原因可能有：①藥物經(jīng)過胃腸道時(shí)與其中胃液形成O/W型微乳，粒徑有效縮小，不超過100 nm；②SMEDDS讓銀杏酮酯的水性介質(zhì)溶出度得到提高；③SMEDDS可讓藥物經(jīng)腸道吸收后通過淋巴直接將其轉(zhuǎn)運(yùn)，防止出現(xiàn)肝首過效應(yīng)[7]。

綜上所述，SMEDDS藥劑領(lǐng)域具有重大研究價(jià)值，且已經(jīng)得到一定關(guān)注，目前臨床研究主要以提高中藥有效成分吸收度為重點(diǎn)。而本次研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)，與市售杏靈顆粒劑相比，SMEDDS在促進(jìn)GBE50口服吸收效果方面效果更好，可推廣應(yīng)用。而要想最大限度發(fā)揮中藥臨床價(jià)值，還需展開深入研究，改善中藥有效成分的提取與精制技術(shù)，以提高中藥復(fù)方生物利用度。

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[7]毛厭草，謝新，黃秋霞．SMEDDS在中藥制劑中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J]．中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，12(1)：88-90．

（責(zé)任編輯：馮天保）

R285.5

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0256-7415（2015）05-0278-02

10.13457/j.cnki.jncm.2015.05.131

2014-11-06

高文娟（1986-），女，主管藥師，研究方向：藥學(xué)。