郭亞平，孟繁軍，劉玉琳，呂慧匯，劉國欣，王昆玲，郭淑芹

（1. 保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000；2. 徐水區(qū)人民醫(yī)院，河北 保定 071000；3. 保定市競(jìng)秀區(qū)建南社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，河北 保定 071000）

糖尿?。―M）是一組以高血糖為特征伴有多種并發(fā)癥的慢性代謝紊亂綜合征，高血糖一般是胰島素分泌缺陷和/或生物作用受損引起，胰島素主要由胰島細(xì)胞分泌，近年來發(fā)現(xiàn)針對(duì)胰島細(xì)胞本身及其成分的胰島自身抗體是影響胰島分泌功能的主要因素，胰島自身抗體在糖尿病的分型、診斷、防治中的作用日趨突出[1]。

1 胰島自身抗體在糖尿病分型診斷中的價(jià)值

1.1 胰島自身抗體對(duì)于T1DM的診斷價(jià)值

T1DM是自身免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊和損傷胰島β細(xì)胞，致使胰島素合成和分泌減少或完全缺失的自身免疫病（AID），常見于青少年，外周血循環(huán)出現(xiàn)多種胰島自身抗體為其主要特征，胰島自身抗體也是其重要診斷指標(biāo)[2]，胰島自身抗體是一組針對(duì)胰島細(xì)胞本身及其成分的血清自身抗體的總稱[3]，目前主要應(yīng)用于臨床的有抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、抗胰島細(xì)胞抗體（ICA）、抗胰島素抗體（IAA）、酪氨酸磷化酶抗體（IA2）。

1.1.1 GADA

GADA是由于機(jī)體感染柯薩奇病毒后，由于病毒蛋白系列與谷氨酸脫羧酶的氨基酸系列相似而發(fā)生的交叉免疫反應(yīng)而產(chǎn)生，GADA一旦生成可與谷氨酸脫羧酶結(jié)合，使其失去活性，干擾胰島素的合成與分泌。GADA陽性預(yù)示內(nèi)泌性胰島素的缺乏或缺失[4]，是患者胰島功能衰減速度的主要預(yù)測(cè)因子[5]，有預(yù)測(cè)胰島功能的價(jià)值[6]，GADA是T1DM患者體內(nèi)最早出現(xiàn)的自身抗體，國外有臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)月或數(shù)年即可在患者血清中檢測(cè)到GADA的報(bào)道[7]，其對(duì)T1DM的預(yù)測(cè)及早期診斷具有重要臨床意義，與其他抗體相比GADA在患者體內(nèi)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且隨病程延長(zhǎng)下降幅度很小，最具特異性，是診斷與預(yù)測(cè)T1DM和LADA最敏感且應(yīng)用最廣泛指標(biāo)，也是區(qū)分T1DM與T2DM以及在初診T2DM人群中分離確診LADA的最好指標(biāo)。

1.1.2 ICA

ICA是針對(duì)胰島β細(xì)胞胞漿成分的混合抗體，當(dāng)其與胰島表面抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起細(xì)胞溶解、死亡，導(dǎo)致糖代謝障礙[8]，ICA的陽性率與病程長(zhǎng)短有關(guān)，隨著病程延長(zhǎng)逐漸下降，可能與抗原的減少或消失有關(guān)。

1.1.3 IAA

IAA存在于接受外源性胰島素治療的患者體內(nèi)，阻止胰島素發(fā)揮生物活性，但不能預(yù)測(cè)糖尿病，只能作為糖尿病自身抗體標(biāo)志[9]。

1.1.4 IA2

IA2是近年來發(fā)現(xiàn)的一種重要的胰島自身抗體[10]，IA2抗體對(duì)于β細(xì)胞損害的標(biāo)志性作用比GADA更具有特異性，對(duì)T1DM的診斷與預(yù)測(cè)價(jià)值較大，對(duì)LADA診斷價(jià)值遠(yuǎn)不如GADA[11]。

1.2 胰島自身抗體在T2DM診斷中的價(jià)值

T2DM以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，也稱為非胰島素依賴性糖尿病，常見于中老年人，T2DM在中國發(fā)病率較高，有些地方報(bào)道發(fā)病率超過了10%。胰島自身抗體的篩查對(duì)于T2DM診斷價(jià)值較小，主要是用于區(qū)分T1DM及在T2DM人群中分離LADA。希望不久的將來能發(fā)現(xiàn)針對(duì)T2DM特異的自身抗體，如同GADA、ICA等對(duì)T1DM的特異性一樣。

1.3 胰島自身抗體對(duì)于LADA的診斷價(jià)值

近年在初期確診的T2DM人群中，發(fā)現(xiàn)部分患者早期臨床表現(xiàn)雖然類似于T2DM[12]，但發(fā)病機(jī)制與T1DM相同，都以β細(xì)胞遭受自身免疫損害為特征，其實(shí)質(zhì)是T1DM，常常被稱為“成人遲發(fā)型自身免疫性糖尿?。↙ADA）”，這類患者血清多種胰島自身抗體陽性，一般在T2DM人群中檢測(cè)自身抗體陽性鑒別劃分出來[13]，美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）指出其所占比例約為T2DM的10%～15%，兩倍于經(jīng)典T1DM[14]，其他國家報(bào)道自1.7%至37.9%不等[15-16]，其中胰島β細(xì)胞功能衰退速度是T2DM患者的3倍。中國近年隨著自身抗體檢測(cè)技術(shù)的提高及醫(yī)保政策的深入，LADA的診斷率逐年增高，因此臨床實(shí)踐對(duì)成人起病初診為T2DM的患者，盡早行抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、抗胰島細(xì)胞抗體（ICA）等胰島自身抗體的篩查是非常必要的，以便采取合理的治療措施[17]。

關(guān)于DM分型診斷國際上存在較大爭(zhēng)議，Gale[18]多次指出有時(shí)確定T1DM與T2DM不是很容易，T1DM早期近30%伴有胰島素抵抗，而后出現(xiàn)的是胰島β細(xì)胞功能衰竭，T2DM在后期也常會(huì)發(fā)生β細(xì)胞衰竭。尤其LADA臨床表現(xiàn)明顯介于T1DM與T2DM之間，是DM連續(xù)疾病譜的一環(huán)[19]，因此胰島自身抗體無論在T1DM還是T2DM的發(fā)病機(jī)制中的作用都不容低估。臨床對(duì)糖尿病人早期進(jìn)行胰島自身抗體的篩查是非常必要的。

2 胰島自身抗體疾病預(yù)測(cè)價(jià)值展望

中國DM患者近1億，高危人群約1.5億[20]，其發(fā)病率呈明顯上升及年輕化趨勢(shì)，DM的早期防治顯得尤為重要，胰島自身抗體的預(yù)測(cè)價(jià)值越來越受到重視，近年來發(fā)現(xiàn)DM與其它多種自身免疫病一樣，在臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)月或數(shù)年即呈現(xiàn)自身抗體陽性，初期可能是一種或少量自身抗原的抗體，之后發(fā)展為針對(duì)多種自身抗原的自身抗體[21]，由于臨床前期很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)幾乎沒有癥狀或癥狀輕微常被忽視，自身抗體的檢測(cè)對(duì)臨床無癥狀人群的早期診斷與防治意義重大，有報(bào)道顯示抗胰島細(xì)胞抗體陽性人群中60%～70%經(jīng)數(shù)月及數(shù)年隨訪后發(fā)生T1DM[7，22]，臨床上也有其他自身免疫病相關(guān)自身抗體預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道，如有報(bào)道追蹤Ig-M型類風(fēng)濕因子陽性或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性人群14年以上，始出現(xiàn)類風(fēng)濕臨床體征者[23]，也有報(bào)道追蹤抗Ro（SSA）抗體和抗核抗體（ANA）陽性人群9年以上，其中47%和80%臨床診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）[24]。目前自身抗體的檢測(cè)與研究在世界范圍內(nèi)已經(jīng)跨入預(yù)測(cè)性抗體檢測(cè)與研究的時(shí)代，隨著全民醫(yī)保的深入，中國已有多地區(qū)自身抗體檢測(cè)應(yīng)用于體檢人群的報(bào)道[25-27]。中國公民及其醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近年更加關(guān)注健康、保健及疾病的早期防治，中華民族瑰寶中醫(yī)學(xué)的“治未病”理論優(yōu)勢(shì)更加顯現(xiàn)。以醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)為切入點(diǎn)的中西醫(yī)結(jié)合模式在健康管理領(lǐng)域應(yīng)用前景光明。

綜上所述，胰島自身抗體在糖尿病分型診斷尤其是在T2DM人群中分離出LADA意義重大，針對(duì)DM高危人群及早行胰島自身抗體等的篩查，對(duì)DM的早期防治意義深遠(yuǎn)。

[1]李翠,李麗. 胰島自身抗體測(cè)定對(duì)糖尿病分型的臨床意義[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(1): 85-86.

[2]陳曉平,王昕,柳彬彬,等. I 型糖尿病的臨床特點(diǎn)和多種胰島自體抗體檢出情況[J]. 中華糖尿病雜志,2013,5(6): 343-346

[3]畢永春,胡偉,張葵. II 型糖尿病患者 4 種胰島自身抗體檢測(cè)的臨床意義[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2011,39(6): 647-649.

[4]BROC H,COTTSSATER A,FERNLUND P. et al. A 12 year prospective study of the relationship between is let antibodies and beta cell function at and after the diagnosis in patients with adult-onset diabetes[J]. Diabetes,2002,51(6): 1754-1762.

[5]李霞,周智廣,黃廣,等. 兩種成人隱匿性自身免疫糖尿病亞型的谷氨酸脫羧酶抗體界值的探討[J]. 中華糖尿病雜志,2005,13(1): 34-38.

[6]余曉琳,魏華,朱立群,等. 成人晚發(fā)性自身免疫性糖尿病自身免疫抗體的研究進(jìn)展[J]. 中國慢性病預(yù)防與控制,2005,13(3): 144-145.

[7]KAUFMAN D L,TOBIN A J. Glutamate decarboxylases and autoimmunity in insulin-dependent diabetes[J]. Trends Pharmacol Sci,1993,14(4): 107-109.

[8]趙玉成. 谷氨酸脫羧酶抗體和胰島細(xì)胞抗體測(cè)定的臨床意義[J]. 青海醫(yī)藥雜志,2005,358(5): 62-63.

[9]ACHENBACH P,SCHLOSSER M,WILLIAMS A J,et al. Combined testing of antibody titer and affinity improves insulin autoantibody measurement: diabetes antibody standardization program[J]. Clin Immunol,2007,122(1): 85-90.

[10]KAWASAKI E,NAKAMURA K,KURIYA G,et al. Autoantibodies to insulin,insulinoma-associated antigen-2,and zinc transporter 8 improve the prediction of early insulin requirement in adult-onset autoimmune diabetes[J]. Clin Endocrinol Metab,2010,95(2): 707-713.

[11]SEISSLER J,SONNAVILLE J,MORGENTHALER W G,et al. Immunological heterogeneity in type 1 diabetes: presence of distinct autoantibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease[J]. Diabetetologia,1998,41(8): 891-897.

[12]廖春梅. 成人隱匿性自身免疫性糖尿病的臨床特征分析[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究,2013,30(12): 2414-2417.

[13]鄭方道,張鵬,邱明才. 2型糖尿病患者血清谷氨酸脫羧酶抗體和胰島細(xì)胞抗體檢測(cè)臨床意義[J]. 中華內(nèi)科雜志,2010,49(1): 53-54.

[14]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes care,2010,33(1): S62-S69.

[15]PARK Y,LEE H,KOH C S. The low prevalence of immnogenetic markers in Korean adult-onset IDDM patients[J]. Diabetes Care,1996,19(3): 241-245.

[16]TSURUOKA A,MATSUBA T,TOYOTA T,et al. Antibodies to GAD in Japanese deabetic patients: a multicenter study[J].Diabetes Res Clin Pract,1995,28(3): 191-199.

[17]李霞,周智廣,黃干. 谷氨酸脫羧酶抗體在初診成人T2DM患者中的陽性率及其分布特點(diǎn)[J]. 中華流行病學(xué)雜志,2005,26(10): 800-803.

[18]GALE E A. Declassifying diabetes[J]. Diabetologia,2006,49(9): 1989-1995.

[19]周圓,汪大望. 成人隱匿性自身免疫性糖尿病研究進(jìn)展[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志,2008,28(4): 249-252.

[20]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì). 中國成人 2 型糖尿病預(yù)防的專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(4): 277-283.

[21]GRAHAM K L,ROBINSON W H,STEINMAN L,et al. High-throughput methods for measuring autoan-tibodies in systemic lupus erythematosus and orther autoimmune diseases [J]. Autoimmunity,2004,37(4): 269-72.

[22]SINGH A K,BHATIA E,DABADGHAO P. Role of islet autoimmunity in the aetiology of different clinical subtypes of diabetes mellitus in young north Indians[J]. Diabet Med,2000,17(4): 275-280.

[23]PINHEIRO G C,SCHEINBERG M A,APARECIDA DA SILVA M,et al. Anti-cyclyc cirtrullinated peptide antibodies in advanced rheumatoid arthritis[J]. Ann Intern Med,2003,139(3): 234-235.

[24]ARBUCKLE M R,JAMES J A,KOHLHASE,et al. Development of autoantibodies before the clinical onser of systemic lupus erythematosus[J]. Scand J Immunol,2001,54(1/2): 211-219.

[25]劉海英,王露霞,劉云鋒,等. 原發(fā)性膽汁性肝硬化特異性自身抗體的篩查和分析[J]. 中華肝臟病雜志,2008,16(12): 922-925.

[26]JIANG X H,ZHONG R Q,FAN X Y,et al,Characterization of M2 antibodies in asymptomatic Chinese population[J]. World J Gastroenterol,2003,9(9): 2128-2131.

[27]郭亞平,王春光,劉欣,等. 健康體檢人群不同性別抗核抗體隨年齡分布規(guī)律探討[J]. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志,2014,34(3): 212-215.