張 峰 朱玉萍 南通瑞慈醫(yī)院藥劑科，江蘇省南通市 226010

化膿性腦膜炎是兒科常見(jiàn)的嚴(yán)重感染性疾病，發(fā)病急，病情重，并且可引起各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重威脅小兒健康［1］。本文報(bào)道臨床藥師為1例外科術(shù)后并發(fā)重癥化膿性腦膜炎患兒開(kāi)展的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床藥師開(kāi)展臨床藥學(xué)工作提供參考。

1 病歷摘要

患兒，男，50d，體重4.29kg，系 G1P1足月剖宮產(chǎn)兒。因“嘔吐進(jìn)行性加重20余日”入院，彩超檢查提示幽門肥厚性狹窄，完善相關(guān)檢查后于2014年4月3日在骶管加靜脈麻醉下行幽門環(huán)肌切開(kāi)術(shù)。術(shù)后2d進(jìn)糖水后予20ml配方奶，4月5日夜間出現(xiàn)腹脹，4月6日查體肌緊張，有輕度腹膜刺激征，考慮消化道穿孔，同時(shí)行腹部CT檢查提示腹腔輕度污染。予以頭孢匹胺與磺芐西林兩聯(lián)抗感染治療、營(yíng)養(yǎng)支持，保持胃管引流通暢 。4月12日起患兒出現(xiàn)高熱，體溫高達(dá)38.8℃。4月14日血培養(yǎng)結(jié)果提示肺炎克雷伯菌亞種。由于患兒各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均高，考慮重癥感染、膿毒血癥，予以美羅培南0.07g q12h、頭孢吡肟0.15g q12h加強(qiáng)抗感染，同時(shí)輸注人血白蛋白4.0g及靜脈丙種球蛋白1.5g支持治療。后查血小板計(jì)數(shù)24×109／L，因血小板計(jì)數(shù)極低，予輸注血小板、全血處理。目前患兒體溫波動(dòng)于36.4～36.9℃。

2 臨床藥師參與藥物治療方案制定與調(diào)整

2.1 疑難病例分析 鑒于患兒目前腹腔癥狀輕，而全身感染重，為進(jìn)一步評(píng)估患兒病情，確定下一步治療方案，兒科于4月15日請(qǐng)臨床藥師與有關(guān)臨床專家會(huì)診。新生兒科專家認(rèn)為，患兒血培養(yǎng)結(jié)果為肺炎克雷伯菌肺炎亞種，可考慮重度膿毒血癥，目前應(yīng)用的美羅培南與頭孢吡肟對(duì)該菌均敏感，但患兒使用3d來(lái)全身感染未得到明顯控制，需注意是否存在個(gè)體差異如先天性免疫缺陷；患兒使用抗生素時(shí)間較長(zhǎng)，免疫力低下，需警惕不敏感菌群引起的繼發(fā)性感染，可經(jīng)驗(yàn)性使用氟康唑預(yù)防真菌感染。臨床藥師在查閱病歷和聽(tīng)取有關(guān)專家建議后指出，目前所選抗生素對(duì)培養(yǎng)提示的細(xì)菌敏感，但美羅培南與頭孢吡肟同屬β－內(nèi)酰胺類高檔廣譜抗生素，抗菌譜相似，有競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用，無(wú)需同時(shí)使用；目前患兒血小板計(jì)數(shù)極低，而美羅培南可致血小板降低，且對(duì)凝血功能可能產(chǎn)生影響，另外也有文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南不推薦應(yīng)用于小于3個(gè)月的嬰兒［2］，建議暫停使用。現(xiàn)階段使用氟康唑依據(jù)不足，建議再次做血培養(yǎng)。經(jīng)討論決定對(duì)治療方案予以調(diào)整：暫停使用美羅培南，改為頭孢吡肟0.15g q12h＋氟康唑24mg qd靜滴治療。

2.2 藥物治療過(guò)程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 會(huì)診后第1天（4月16日）：患兒查體精神狀態(tài)改善，復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：18.67×109／L，血小板計(jì)數(shù)：61×109／L ，中性粒細(xì)胞百分比：49.8%；超敏 C－反應(yīng)蛋白：67.13 mg／L?；純焊腥局笜?biāo)有所下降，病情趨于穩(wěn)定。由于患兒血小板計(jì)數(shù)極低，Pt、Aptt時(shí)間明顯延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)DIC早期高凝狀態(tài)，臨床藥師建議可予小劑量低分子肝素鈉皮下注射及維生素K1靜滴預(yù)防；血小板減少時(shí)不宜使用脂肪乳，建議靜脈營(yíng)養(yǎng)中脂肪乳暫停使用。醫(yī)生對(duì)于臨床藥師的建議予以采納。

2.2.2 會(huì)診后第3天（4月18日）：患兒血常規(guī)較前明顯好轉(zhuǎn)，血小板計(jì)數(shù)接近正常，超敏 C－反應(yīng)蛋白：30.46mg／L，較前明顯下降。主任醫(yī)師查房時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒精神欠佳，眼球時(shí)有上翻，建議行腰穿檢查。即日腦脊液檢查結(jié)果回報(bào)，腦脊液外觀：無(wú)色，潘氏實(shí)驗(yàn)：陽(yáng)性，細(xì)胞分類（多核）：65%，腦脊液透明度：清，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.16×109／L，葡萄糖：1.6mmol／L，腦脊液蛋白：1 120.3mg／L。根據(jù)結(jié)果考慮化膿性腦膜炎。臨床藥師認(rèn)為目前應(yīng)用的頭孢吡肟可以透過(guò)血腦屏障，且CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈下降趨勢(shì)，提示抗感染治療有效，建議暫不調(diào)整抗生素，密切觀察患兒病情變化。

2.2.3 會(huì)診后第4天（4月19日）復(fù)查相關(guān)指標(biāo)：腦脊液涂片找細(xì)菌：革蘭染色未檢出細(xì)菌；白細(xì)胞計(jì)數(shù)：9.17×109／L，中性粒細(xì)胞百分比：34.3%，超敏 C－反應(yīng)蛋白：5.77mg／L，炎癥指標(biāo)接近正常。谷丙轉(zhuǎn)氨酶：99U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：151U／L，ALT、AST數(shù)值偏高，考慮合并有肝功能損害，藥師建議停用氟康唑，加用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸護(hù)肝處理。同時(shí)復(fù)查血培養(yǎng)，繼觀患兒病情變化。

2.2.4 會(huì)診后第7天（4月22日）：患兒現(xiàn)一般情況良好，體溫正常?；純耗X脊液培養(yǎng)＋藥敏試驗(yàn)：無(wú)菌生長(zhǎng)。血培養(yǎng)提示革蘭氏陽(yáng)性球菌，頭孢吡肟、美羅培南等對(duì)之敏感。由于患兒腦脊液檢查提示化腦，藥師與醫(yī)生分析后決定繼續(xù)使用頭孢吡肟，待復(fù)查腦脊液指標(biāo)正常后方可停藥。

2.2.5 會(huì)診后第12天（4月27日）：查肝功能提示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶：583.6U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：550.1U／L，ALT、AST數(shù)值偏高，提示肝功能損害。藥師告知醫(yī)生有文獻(xiàn)報(bào)道使用頭孢吡肟7d后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后肝功能明顯好轉(zhuǎn)［3］，醫(yī)生決定停用頭孢吡肟，改用美羅培南并使用護(hù)肝藥物。繼觀患兒病情變化。

2.2.6 會(huì)診后第17天（5月2日）：患兒目前一般情況良好，體溫正常，前囟平軟，張力不高，腹軟不脹，切口干燥清潔，愈合好。肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶：171.6U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：100.7U／L，ALT、AST數(shù)值較前明顯下降。復(fù)查腰穿提示：腦脊液外觀：淡紅，潘氏實(shí)驗(yàn)：弱陽(yáng)性，細(xì)胞分類（多核）：25%，腦脊液透明度：微渾，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.02×109／L，葡萄糖：2.26mmol／L，腦脊液蛋白：635.2mg／L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液蛋白較前均再次下降。預(yù)備繼續(xù)進(jìn)行抗感染、保肝等治療。因患兒家長(zhǎng)要求自動(dòng)出院。

3 討論

3.1 抗菌藥物的選擇 化膿性腦膜炎是小兒最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，尤其多見(jiàn)于1歲以內(nèi)嬰兒，其預(yù)后好壞與是否早期明確病原菌，選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬镞M(jìn)行治療密切相關(guān)。腦膜炎通常由菌血癥發(fā)展而來(lái)，病原菌進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑主要以血行播散為主。因化膿性腦膜炎預(yù)后嚴(yán)重，應(yīng)力求用藥24h內(nèi)殺滅腦脊液中的致病菌［4］，故抗菌藥物早期選擇對(duì)病原菌敏感且能以較高濃度透過(guò)血腦屏障的快速殺菌劑尤其為重要。頭孢吡肟作為第四代頭孢菌素具有抗菌譜廣、耐藥性少、易透過(guò)血腦屏障等特點(diǎn)，是治療化腦的理想藥物。本例患兒在化膿性腦膜炎診斷明確后繼續(xù)選用頭孢吡肟抗感染，病情趨于平穩(wěn)；后又根據(jù)藥敏結(jié)果及患兒肝功能指標(biāo)的變化更換為美羅培南治療，患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液檢查結(jié)果進(jìn)一步趨于好轉(zhuǎn)。美羅培南抗菌譜覆蓋多數(shù)臨床常見(jiàn)的需氧菌和厭氧菌，尤其對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，在腦脊液中可達(dá)到較高的血藥濃度，因此臨床上也是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)重癥感染的首選藥之一。

3.2 抗菌藥物的療程 化膿性腦膜炎抗菌藥物的療程一般為8～12周，治療必須嚴(yán)格掌握停藥指征，即在完成療程時(shí)應(yīng)癥狀消失、退熱1周以上，腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)少于0.02×109／L，均為單核細(xì)胞，蛋白及糖量恢復(fù)正常。患兒家長(zhǎng)由于經(jīng)濟(jì)上的原因，在患兒癥狀基本好轉(zhuǎn)后即要求出院。臨床藥師建議患兒家長(zhǎng)到當(dāng)?shù)貙？漆t(yī)院繼續(xù)進(jìn)行規(guī)范治療。過(guò)早停藥或換藥可能會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)或加重，造成治療失敗。

3.3 藥物不良反應(yīng)的監(jiān)控 臨床藥師在開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)要關(guān)注抗菌藥物使用過(guò)程中出現(xiàn)的一些常見(jiàn)不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)。頭孢菌素類藥物往往影響凝血功能，少數(shù)患兒給予頭孢菌素可能發(fā)生出血等不良反應(yīng)，美羅培南也有報(bào)道可致血小板降低。本例患兒在使用兩聯(lián)抗生素期間血小板計(jì)數(shù)驟降，臨床藥師建議患兒停用美羅培南及予輸注血小板、全血等處理后血小板計(jì)數(shù)指標(biāo)恢復(fù)至正常水平?？咕幬锸褂眠^(guò)程中，一旦出現(xiàn)耳、腎毒性和肝臟毒性等應(yīng)立即停藥，并予以對(duì)癥治療。該患兒在治療過(guò)程中ALT、AST數(shù)值偏高，提示肝功能損害，可能與頭孢吡肟、氟康唑等抗菌藥物的使用有關(guān)。因此在用藥期間密切監(jiān)測(cè)患兒肝腎功能顯得尤為重要。如抗菌藥物使用療程較長(zhǎng)，還要注意抗生素相關(guān)性腹瀉及二重感染，一旦出現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)處理。該患兒在使用抗菌藥期間，間斷出現(xiàn)大便干燥，給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌散等調(diào)節(jié)后恢復(fù)正常。

臨床藥師在對(duì)該患兒的藥物治療過(guò)程中主動(dòng)了解患兒病理、生理情況，根據(jù)各項(xiàng)臨床指標(biāo)制訂了詳細(xì)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程中出現(xiàn)的藥物相互作用、不良反應(yīng)等問(wèn)題，促進(jìn)藥物的合理使用，提高了療效。臨床藥師參與的感染性病例，往往為重癥或者多重耐藥病例，要求藥師具備相關(guān)的臨床知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)，對(duì)患者的病情充分了解，并結(jié)合病原學(xué)檢查及各種抗感染藥物的特性進(jìn)行綜合分析，根據(jù)病情變化隨時(shí)調(diào)整治療方案，從而確保安全、有效、合理地使用抗菌藥物。

［1］陳霞，吳佳輝.小兒化膿性腦膜炎20例分析〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8（34）：8513.

［2］陸權(quán).兒童耐青霉素肺炎鏈球菌感染的治療〔J〕.臨床藥物治療雜志，2010，8（3）：20－24.

［3］胡巍，計(jì)成.注射用鹽酸頭孢吡肟致肝功能損害1例〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31（3）：395.

［4］沈曉明，王衛(wèi)平.兒科學(xué)〔M〕.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：402－405.