杜云艷，羅英，萬(wàn)俊，楊春平，楊影，何榕洲

IL-33及其受體ST2L在變應(yīng)性鼻炎中的研究進(jìn)展

杜云艷，羅英△，萬(wàn)俊，楊春平，楊影，何榕洲

變應(yīng)性鼻炎（AR）是特異性個(gè)體接觸變應(yīng)原后表現(xiàn)在鼻黏膜的一種非感染性炎性反應(yīng)。Th1/Th2的免疫失衡在AR的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。白細(xì)胞介素（IL）-33是新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，是變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病及多種炎性疾病中重要的調(diào)控因子。IL-33作為一種警報(bào)素，主要由受損的組織、細(xì)胞分泌和釋放，尤其是受損的上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞。IL-33結(jié)合其受體ST2L可激活多種免疫細(xì)胞，產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子，促發(fā)及維持Th2極化，加重AR的免疫炎癥反應(yīng)，是研究和治療AR的新靶向。本文就IL-33及其受體ST2L的生物學(xué)功能及在AR中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

白細(xì)胞介素-33；變應(yīng)性鼻炎；ST2L；Th2型反應(yīng)；哮喘；綜述

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是機(jī)體接觸變應(yīng)原后由IgE介導(dǎo)、表現(xiàn)在鼻黏膜的一種非感染性炎性反應(yīng)。AR大致分為季節(jié)性（間歇性）和常年性（持久性）兩種，臨床上以鼻癢、噴嚏、鼻分泌亢進(jìn)、鼻黏膜腫脹為主要癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。近年來(lái)AR發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，而AR的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，為治療帶來(lái)了困難。目前認(rèn)為AR的發(fā)病與輔助性T細(xì)胞（Th）1/Th2的免疫失衡密切相關(guān)［2］。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素（IL）-33可激活多種免疫細(xì)胞，包括Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，之后與存在細(xì)胞表面的IL-33受體ST2L復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致Th2型相關(guān)細(xì)胞因子產(chǎn)生，加重AR中以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)［3］。本文就IL-33及其受體ST2L的結(jié)構(gòu)、功能及近年來(lái)在AR領(lǐng)域的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL-33 的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)

2003年，Baekkevold等［4］最先從高壁內(nèi)皮細(xì)胞中分離出一種類(lèi)似于犬DVS27的蛋白，當(dāng)時(shí)稱(chēng)為“高壁內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的核因子”。2005年，Schmitz等［5］也發(fā)現(xiàn)了該蛋白，并通過(guò)計(jì)算機(jī)序列分析發(fā)現(xiàn)該蛋白屬于IL-1家族，命名為IL-33，也稱(chēng)為IL-1F11。IL-33基因位于人類(lèi)9號(hào)染色體（9p24.1），其cDNA序列編碼一個(gè)含270個(gè)氨基酸的蛋白，即IL-33的前體蛋白。IL-33是以前體蛋白原的形式分泌產(chǎn)生，經(jīng)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1剪切加工后，形成成熟的生物活性物。IL-33具有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)模式，該模式中存在與IL-1家族其他成員（IL-1和IL-18）共同的結(jié)構(gòu)域，由12股β鏈構(gòu)成，形成IL-1/FGFβ三葉草形折疊，同時(shí)這也是IL-1類(lèi)分子和其受體結(jié)合的位置［3］。

2 IL-33 在AR中的表達(dá)情況

研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在多種組織和細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，尤其在呼吸道、消化道等與外界接觸的黏膜組織可以檢測(cè)到IL-33的高表達(dá)［6］。IL-33的釋放主要發(fā)生在損傷或壞死的上皮細(xì)胞。研究認(rèn)為，外源性或內(nèi)源性刺激可通過(guò)激活識(shí)別受體TLRs，從而引起上皮損傷或壞死并釋放具有生物活性的IL-33［3］。因此，IL-33可作為組織損傷的標(biāo)志物，也常常被視為機(jī)體的一種警報(bào)素。Sakashita等［7］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)日本柳杉花粉敏感的季節(jié)性AR患者血清中IL-33水平明顯高于正常對(duì)照組，且IL-33的增高與患者鼻部癥狀程度呈正相關(guān)，提示IL-33可能在AR中起重要作用。隨后，Haenuki等［8］建立AR小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)原暴露的環(huán)境下，由鼻腔上皮持續(xù)表達(dá)的IL-33釋放，隨著鼻腔灌洗液中IL-33的增加，鼻腔上皮表達(dá)的IL-33減少，提示鼻腔灌洗液中IL-33的水平可能作為檢測(cè)由變應(yīng)原引起的AR的標(biāo)志。另外，有研究發(fā)現(xiàn)IL-33在人類(lèi)慢性炎性組織中呈現(xiàn)出高表達(dá)，如在扁桃體、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜以及Crohn病患者的腸內(nèi)［9-10］，提示IL-33作為一種內(nèi)生性危險(xiǎn)信號(hào)，在AR及多種炎性疾病中起關(guān)鍵作用，IL-33可能為變應(yīng)性疾病的治療提供新的方向。

3 IL-33 在AR中的研究機(jī)制

目前研究認(rèn)為，AR是由Th1/Th2的免疫失衡引發(fā)的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)，即Th2細(xì)胞極化引起Th2類(lèi)亞群優(yōu)勢(shì)表達(dá)的異常免疫應(yīng)答［8］。而IL-33與Th2細(xì)胞之間關(guān)系密切，IL-33可由Th2細(xì)胞分泌，也可加速幼稚T細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致Th2的偏向［11］。同時(shí)，IL-33具有基因多效性，這種細(xì)胞因子也可作用于其他多種參與AR的炎性細(xì)胞上，包括肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和CD34+干細(xì)胞等，通過(guò)對(duì)不同細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)一系列細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，參與AR的發(fā)?。?］。

研究認(rèn)為AR的發(fā)病分2個(gè)階段。在致敏階段，特異性IgE與肥大細(xì)胞表面的高親和力受體FcεRI結(jié)合，釋放具有生物活性的組胺，同時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等在鼻黏膜大量浸潤(rùn)；在效應(yīng)階段，其后持續(xù)的炎性過(guò)程導(dǎo)致AR的晚期反應(yīng)和該疾病的慢性特征［12-14］。研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)原的暴露是引起IL-33釋放的必要條件，之后，由IL-33刺激的Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可誘導(dǎo)鼻黏膜杯狀細(xì)胞增生，這種增生可能引起鼻黏膜不可逆的肥大，導(dǎo)致鼻部相應(yīng)癥狀的發(fā)生［3］。2012年，Haenuki等［8］發(fā)現(xiàn)IL-33缺陷的AR小鼠比IL-33存在的AR小鼠打噴嚏癥狀明顯減輕，而在IL-33存在的情況下，小鼠鼻部癥狀在變應(yīng)原免疫階段又比致敏階段明顯加重，提示IL-33可能主要在AR的效應(yīng)階段起作用，維持AR的持續(xù)反應(yīng)。

4 IL-33 /ST2 L信號(hào)通路

IL-33的促炎作用參與變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病及多種炎性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33/Homolog of sulfo?transferase（ST2）軸與Th2型炎性反應(yīng)密切相關(guān)［10］。ST2是一種IL-1家族孤兒受體，結(jié)構(gòu)上與其他IL-1家族受體（IL-1R）相似，具有Toll樣/IL-1R結(jié)構(gòu)域，歸為IL-1R家族［15］。其主要有2種蛋白異構(gòu)體，包括跨模型ST2（ST2L）和可溶型ST2（sST2），ST2L是Th2型細(xì)胞表面特異性標(biāo)志之一，主要表達(dá)在Th2類(lèi)淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面，有些粒細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）也可表達(dá)。sST2缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域，區(qū)別于ST2L，有研究發(fā)現(xiàn)sST2作為一種誘騙受體，可負(fù)調(diào)節(jié)IL-33信號(hào)［16-17］。

IL-33受體包括ST2L和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP），IL-33發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要通過(guò)與ST2L復(fù)合物結(jié)合，募集下游信號(hào)分子，如髓樣分化因子88（MyD88）、IL-1受體相關(guān)蛋白激酶和TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）等，激活核因子（NF）-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），最終導(dǎo)致Th2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的分泌，引起靶器官一系列炎性反應(yīng)［10，18］。

研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（Collagen-induced ar?thritis，CIA）小鼠中IL-33過(guò)度表達(dá)，通過(guò)組織學(xué)分析，用IL-33治療CIA可出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)單核及多形核的浸潤(rùn)、聚集，引起滑膜增生和軟骨及骨的侵蝕；不同的是，IL-33治療ST2缺陷的CIA小鼠不會(huì)有上述現(xiàn)象的發(fā)生，也不會(huì)加重CIA反應(yīng)［9］，提示IL-33/ST2信號(hào)通路在CIA的發(fā)病中起重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，用sST2蛋白治療哮喘小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠的氣道炎性反應(yīng)下降，哮喘的相關(guān)癥狀減輕［19］，提示sST2很可能抑制了IL-33/ST2L信號(hào)通路。

5 IL-33 /ST2 L在AR領(lǐng)域的相關(guān)研究

有研究報(bào)道，IL-33/ST2在AR中起重要作用，IL-33可經(jīng)肥大細(xì)胞表面的ST2受體識(shí)別，通過(guò)IL-33/ST2L信號(hào)通路活化NF-κB，同時(shí)轉(zhuǎn)化多種促炎基因，合成相應(yīng)的細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α）和趨化因子等，加重AR的免疫炎性反應(yīng)［3，12］。IL-33/ST2L信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)，有助于加強(qiáng)對(duì)AR的發(fā)生發(fā)展及其分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

Kamekura等［1］運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法發(fā)現(xiàn)AR鼻腔上皮細(xì)胞IL-33、ST2表達(dá)顯著高于對(duì)照組，同時(shí)免疫組化結(jié)果顯示，IL-33在AR鼻腔上皮胞核和胞漿均有表達(dá)，對(duì)照組只在胞核中表達(dá)；而ST2只在AR組表達(dá)，對(duì)照組未能檢測(cè)到，提示IL-33及其受體ST2L在AR中扮演重要角色。

Glück等［20］分別取季節(jié)性AR患者、處于緩解期的支氣管哮喘患者和正常對(duì)照組3組血清，通過(guò)ELISA法發(fā)現(xiàn)，在季節(jié)性AR組與處于緩解期的支氣管哮喘患者組血清中IL-33水平明顯高于正常對(duì)照組，而總IgE及ST2L水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步對(duì)AR組患者鼻部癥狀進(jìn)行評(píng)分，發(fā)現(xiàn)AR患者血清IL-33水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示血清IL-33水平可作為季節(jié)性AR疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。

近年來(lái)，抗IL-33抗體被認(rèn)為能有效緩解由卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）誘導(dǎo)的AR小鼠的鼻部癥狀，這種治療效果被證實(shí)與鼻黏膜嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)減少有關(guān)。同時(shí)經(jīng)抗IL-33抗體治療后的小鼠檢測(cè)到支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子的數(shù)量下降［21-22］。類(lèi)似的現(xiàn)象也可在sST2處理后的小鼠中觀(guān)察到，提示sST2可能與抗IL-33抗體具有相似的抑制IL-33/ST2L信號(hào)的作用［18］。另一方面，IL-33通過(guò)鼻內(nèi)給藥注入實(shí)驗(yàn)小鼠，可誘發(fā)小鼠呼吸道的變應(yīng)性炎癥［23］，隨后，抗IL-33抗體作用于哮喘小鼠，能有效緩解其氣道反應(yīng)［24］。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)布地奈德和二黃湯干預(yù)哮喘大鼠，可觀(guān)察到大鼠的炎癥反應(yīng)減輕，其途徑可能是通過(guò)降低哮喘大鼠體內(nèi)的IL-33來(lái)實(shí)現(xiàn)的［25］。以上研究提示抗IL-33抗體在AR和哮喘等變應(yīng)性疾病中都具有潛在的治療效果。這與新近提出的“氣道疾病一體化”的概念相符合。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

IL-33是IL-1家族的新成員，主要由受損或壞死的上皮及內(nèi)皮細(xì)胞釋放，通過(guò)與其受體ST2L結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，加重AR的炎癥反應(yīng)，在AR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IL-33/ST2在AR的高表達(dá)、與鼻部癥狀的相關(guān)性以及IL-33拮抗劑可緩解小鼠鼻部癥狀，使人們對(duì)IL-33/ST2及其在AR中的作用有了一定的了解。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)IL-33也參與宿主抗蠕蟲(chóng)感染，保護(hù)機(jī)體緩解動(dòng)脈粥樣硬化等［6］。由此可見(jiàn)，IL-33既起到促炎作用又具有機(jī)體保護(hù)作用，這主要依賴(lài)于疾病的類(lèi)型及免疫環(huán)境。IL-33是機(jī)體的一種警報(bào)素，可作為組織損傷的標(biāo)志。值得思考的是，IL-33的釋放依賴(lài)于變應(yīng)原的暴露，是否在AR中，變應(yīng)原能夠直接引起上皮細(xì)胞損傷或壞死［3］？IL-33/ST2與AR的發(fā)病密切相關(guān)，但I(xiàn)L-33/ST2參與AR的確切機(jī)制尚不明確，IL-33是否與其他免疫細(xì)胞間存在相互作用，以及IL-33/ST2在哮喘等AR相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中的作用，都有待于進(jìn)一步研究，這可能為AR等變應(yīng)性疾病的臨床診斷和治療提供更多的理論依據(jù)。

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（2014-12-26收稿 2015-01-05修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Research advances in IL-33 and its receptor ST2L in allergic rhinitis

DU Yunyan，LUO Ying△，WAN Jun，YANG Chunping，YANG Ying，HE Rongzhou
The Otolaryngology Head and Neck-Surgery of the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China△RevisorE-mail：2644084772@qq.com

Allergic rhinitis（AR）is a noninfectious inflammatory response in nasal mucosa caused by allergens，which is contacted by a specific individual.The immune imbalance of Th1/Th2 plays an important role in the pathogenesis of AR.In?terleukin（IL）-33，the novel cytokine of IL-1 family，is an important regulatory factor of allergic diseases，autoimmune diseas?es and various inflammatory diseases.IL-33 is a kind of alarm，which is mainly secreted and released by damaged tissues and cells，especially impaired epithelial cells and endothelial cells.IL-33 binding to its receptor ST2L can activate a variety of immune cells to produce Th2 cytokines，precipitating and maintaining Th2 polarization，increasing AR immune inflamma?tion，which is the new target of AR in research and treatment.In this article，we have done a brief overview for the biological functions of IL-33 and its receptor ST2L and the research progress in the AR.

interleukin-33；allergic rhinitis；ST2L；Th2-type response；asthma；review

R762

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.035

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸-外科（郵編330006）

杜云艷（1988），女，碩士在讀，主要從事變應(yīng)性鼻炎機(jī)制研究

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