王普，劉衍恭，鄭明奇

CaMKⅡ在心血管疾病中作用的研究進展

王普，劉衍恭，鄭明奇△

鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）具有多重作用，并在心血管事件中有著舉足輕重的地位。特別是其可以作用于多種分子信號通路中的下游靶點，導致血管疾病、心力衰竭、心肌肥厚和心律失常發(fā)生發(fā)展。CaMKⅡ通過磷酸化L型鈣通道、蘭尼堿受體（RyR2）和受磷蛋白（PLN）等多種鈣調(diào)蛋白能夠影響心肌細胞鈣平衡、增加鈣滲漏，亦可影響鈉通道及鉀通道，調(diào)節(jié)晚鈉電流及ATP敏感性鉀電流IKATP。此外更可直接通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）及脫乙酰化酶（HDAC）影響心肌細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控。這些機制在心肌肥厚、心力衰竭、心律失常的發(fā)生發(fā)展中都有著重要作用。因此深入了解CaMKⅡ的結(jié)構與作用機制將有助于制定新的心血管疾病治療策略。

鈣-鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶2型；鈉通道；蘭尼堿受體鈣釋放通道；心力衰竭；心律失常，心性；綜述

鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/Calmodulin-de?pendent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）具有多重作用，并在心血管事件中有著舉足輕重的地位。特別是其可以作用于多種分子信號通路中的下游靶點，如鈣通道、鈉通道、鉀通道、蘭尼堿受體等，進而導致血管疾病、心力衰竭（心衰）、心肌肥厚和心律失常的發(fā)生發(fā)展［1-2］。深入了解CaMKⅡ的結(jié)構與作用機制將有助于制定新的心血管疾病治療策略。本文就CaMKⅡ結(jié)構、功能及在心血管疾病中的作用綜述如下。

1 CaMKⅡ的分子結(jié)構及亞型

1.1CaMKⅡ的分子結(jié)構CaMKⅡ是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化磷酸化的核心是RXXS/T，R是精氨酸，X代表任意一種氨基酸，S是色氨酸，T是蘇氨酸。CaMKⅡ是由一對六聚物環(huán)組成的全酶復合物，共12個單體，每個單體由3部分組成，即氨基端的催化區(qū)、中間的調(diào)控區(qū)和羥基端的鏈接區(qū)。催化區(qū)包含有三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合袋，這種微環(huán)境僅需很低的能量就可以水解ATP變成二磷酸腺苷（ADP），同時將1個磷酸根轉(zhuǎn)至靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸上，使靶蛋白磷酸化。鏈接區(qū)將CaMKⅡ單體鏈接成六聚體全酶，這對于保證整個CaMKⅡ的生理功能是必需的。調(diào)控區(qū)含有CaM結(jié)合部分、對催化區(qū)的自動抑制部分和蘇氨酸（Thr）287的自動磷酸化位點。調(diào)控區(qū)對于CaMKⅡ的活化方式以及在心血管疾病中有著舉足輕重的作用。

1.2亞型及分布CaMKⅡ廣泛存在于肌肉、神經(jīng)和免疫組織中，目前共有4種亞型，即α、β、γ和δ，它們在不同的組織中分布不同，且在鈣離子/鈣調(diào)素（Ca2+/CaM）結(jié)合的敏感性和激活動力學上也存在細微差別。α、β亞型主要在神經(jīng)組織中表達，δ亞型主要在心肌表達。在成人心臟中存在2種CaMKⅡδ剪接變異體，即CaMKⅡδB和CaMKⅡδC。其中CaMKⅡδB包含一個有11個氨基酸的核定位序列，這個核定位序列非常容易使CaMKⅡ分入細胞核內(nèi)，所以CaMKⅡδB主要位于細胞核內(nèi)，對基因轉(zhuǎn)錄活性有重要的作用，如心肌肥厚相關的基因；而CaMKⅡδC亞型則沒有這個核定位序列，主要在細胞漿內(nèi)，主要參與調(diào)控膜興奮性和細胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)。

2 CaMKⅡ的激活機制

2.1Ca2+/CaM依賴性CaMKⅡ激活這是經(jīng)典的激活方式，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高及Ca2+/CaM形成復合物結(jié)合到CaMKⅡ調(diào)控區(qū)的羧基端，使調(diào)控區(qū)對催化區(qū)的自動抑制作用解除，從而激活CaMKⅡ，催化靶蛋白磷酸化。隨著Ca2+/CaM解離，CaMKⅡ失活。

2.2非Ca2+/CaM依賴性CaMKⅡ激活在氧化應激包括神經(jīng)內(nèi)分泌激素，如異丙腎上腺素（ISO）、去甲腎上腺素（NE）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、內(nèi)皮素1（ET1）條件下，即使Ca2+/ CaM解離，通過調(diào)控區(qū)Thr287自身磷酸化和蛋氨酸（Met281/ 282）氧化，CaMKⅡ也能維持活性［3］。Ca2+/CaM持續(xù)結(jié)合于CaMKⅡ，使CaMKⅡ調(diào)控區(qū)內(nèi)Thr287位點自身磷酸化。Thr287自身磷酸化提高了CaMKⅡ的活性，主要通過下述2個過程：其一，Thr287自身磷酸化增加了Ca2+/CaM對CaMKⅡ的親和力大約1 000倍，此所謂“CaM捕獲效應”；其二，即使Ca2+/CaM解離后，CaMKⅡ的Thr287磷酸化形式仍然留有酶學活性，因為Thr287磷酸化阻斷了調(diào)控區(qū)和催化區(qū)的再聯(lián)系以及調(diào)控區(qū)對催化區(qū)的自動抑制。Thr287自動磷酸化程度決定于Ca2+/CaM的刺激頻率和細胞內(nèi)鈣活化的期間，Ca2+/CaM的刺激頻率越高（心動過速時）細胞內(nèi)鈣活化的期間越長［心衰的致心律失常電重構或長QT綜合征（LQTS）］，Thr287自動磷酸化程度就越高。此所謂“CaMKⅡ記憶功能”。在氧化應激環(huán)境下，特別是心臟疾患時，氧化應激能夠通過直接和間接方式增強CaMKⅡ活性：（1）氧化應激能夠使磷酸酶失活，從而增加Thr287自動磷酸化的CaMKⅡ的數(shù)量。（2）心臟CaMKⅡd亞型的Met281/282氧化阻斷了催化區(qū)和自動抑制區(qū)的再聯(lián)系，即在沒有Ca2+/CaM結(jié)合條件下，產(chǎn)生了類似Thr287自動磷酸化的翻譯后修飾能力，使CaMKⅡ激活［3］。同時氧化應激也能夠增強Ca2+/CaM依賴性CaMKⅡ活化的敏感性。

所以，CaMKⅡ自動磷酸和氧化應激通過翻譯后修飾的方式，維持CaMKⅡ活性，使CaMKⅡ從Ca2+/CaM依賴性酶轉(zhuǎn)換為Ca2+/CaM非依賴性酶，這在心血管疾病特別是心律失常中起著重要的作用。

3 CaMKⅡ?qū)Π械鞍椎恼{(diào)控作用

CaMKⅡ的生理功能是將細胞內(nèi)Ca2+和氧化應激效果傳遞到下游靶蛋白，如心肌離子通道和興奮收縮偶聯(lián)相關的蛋白，促進血管疾病、心衰、心肌肥厚，特別是心律失常的發(fā)生發(fā)展。CaMKⅡ能磷酸化多種鈣調(diào)蛋白，包括L型鈣通道，蘭尼堿受體（RyR2）和受磷蛋白（PLN）［4］。另外，CaMKⅡ磷酸化心肌鈉通道，增加晚鈉電流，延長動作電位間期（APD），產(chǎn)生早后除極（EAD）。

3.1CaMKⅡ?qū)﹄x子通道蛋白的調(diào)控作用

3.1.1鈣通道心室肌細胞T管胞膜凹陷處富含激活狀態(tài)持續(xù)持久的L型鈣通道，其緊鄰肌漿網(wǎng)（SR）的蘭尼堿Ca2+釋放通道，從而極易激活蘭尼堿受體（RyR），使SR中大量Ca2+釋放入胞質(zhì)，產(chǎn)生興奮收縮偶聯(lián)。短時間的氧化應激刺激即可產(chǎn)生長時間的L型鈣通道易化作用，而CaMKⅡ在這種易化作用中有著重要作用［5］。CaMKⅡ能夠催化磷酸化L型鈣通道的a亞基Ser1512和Ser1570位點，以及b2a亞基的Thr498位點［6-7］，進入具有高開放比率和延長開放時間的2型活化，增加峰鈣電流且失活減慢。這種CaMKⅡ的易化作用可通過L型Ca2+通道增加大量Ca2+內(nèi)流和觸發(fā)SR鈣釋放增加細胞內(nèi)Ca2+增加CaMKⅡ活性，此外胞質(zhì)內(nèi)鈣超載也會誘發(fā)線粒體鈣超載，并形成活性氧簇依賴性CaMKⅡ活性增強［8］，這兩種正反饋環(huán)將進一步提高CaMKⅡ的活性。動作電位平臺期阻抗極高，而L型鈣通道電流作為平臺期很重要的組成部分，即使鈣電流輕微增大，也極易發(fā)生早期后除極，所以CaMKⅡ增加L型鈣通道電流被認為容易產(chǎn)生早后除極（EAD）和肌漿網(wǎng)（SR）鈣滲漏，鈉鈣交換電流（INCX）和延遲后除極（DAD），使動作電位延長，特別是QT間期延長，產(chǎn)生致死性心律失常（LQTS和TdP）。CaMKⅡ抑制劑KN-93能抑制L型鈣通道并顯著降低EAD發(fā)生率［9］。CaMKⅡ?qū)型鈣通道的致心律失常作用與b亞基Thr498磷酸化增強相關，因為消除Thr498位點可抑制通道的2型活化，顯著降低了EAD發(fā)生率［4］。同時，Thr498位點磷酸化引起細胞內(nèi)鈣超載，產(chǎn)生細胞死亡，這種重構作用與竇房結(jié)功能障礙和電折返相關。

3.1.2鈉通道NaV1.5作為心肌中主要的鈉通道，其電流（INa）內(nèi)向流動是心房肌和心室肌細胞膜興奮的基礎。INa由較大的峰鈉電流（形成動作電位的上升支）和較小的晚鈉電流（動作電位的平臺期）組成?，F(xiàn)已明確NaV1.5是CaMKⅡ的重要作用靶點［10］，因為NaV1.5與CaV1.2的a亞基有結(jié)構相同的4個區(qū)域，特別是在Ⅰ和Ⅱ區(qū)域的細胞內(nèi)連接含有CaMKⅡ的磷酸化位點Thr571，暗示了CaMKⅡ同樣能夠磷酸化NaV1.5的a亞基。其作用機制為：（1）CaMKⅡ在快頻率刺激時減少峰鈉通道的利用度，使QRS間期延長。（2）CaMKⅡ增加晚鈉通道電流，延長動作電位平臺期，以及增加細胞內(nèi)鈉負載，從而減低鈉鈣交換體的效率造成細胞內(nèi)鈣超載，引起后除極。晚鈉電流增加是心衰和LQTS發(fā)生心律失常的機制［11］。心衰時細胞內(nèi)鈉離子濃度升高促使ROS生成增多，也可以潛在激活CaMKⅡ的活性。研究顯示，CaMKⅡ激活和ROS能增強峰鈉電流和晚鈉電流［12］，而使用CaMKⅡ抑制劑KN-93［13］或晚鈉通道阻斷劑雷諾嗪［14］均能減少EAD，抑制心律失常的發(fā)生。峰鈉電流減少可能產(chǎn)生類似于Brugada綜合征心電圖改變，而晚鈉電流增強反映了氧化應激、心衰、LQT3時的INa變化，暗示了CaMKⅡ?qū)aV1.5有致心律失常作用?？傊?，CaMKⅡ能夠磷酸化NaV1.5，而ROS增強INa的作用至少一部分是由于對CaMKⅡ的激活。同時蛋氨酸的氧化能夠改變NaV1.5的門控模式，暗示了氧化應激對INa的影響也可能是非CaMKⅡ依賴模式激活。

3.1.3鉀通道CaMKⅡ?qū)π募♀涬娏髯饔帽容^復雜，因為心肌細胞膜有多種鉀離子通道。CaMKⅡ影響鉀電流的機制包括對通道蛋白磷酸化、對SR Ca的影響、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及減少通道蛋白向胞膜位移。ROS對鉀電流的作用機制在某些方面可能與CaMKⅡ的作用機制相重疊。抑制CaMKⅡ可以增強缺血預適應，減少由缺血再灌注引起的細胞死亡，其中機制至少部分是由于胞膜KATP表達增加，但不改變KATP的門控屬性。H2O2刺激引起的心室肌IKATP增加，能被CaMKⅡ抑制劑KN-93逆轉(zhuǎn)，暗示CaMKⅡ氧化能夠調(diào)控IKATP。但由于氧化過程十分復雜，CaMKⅡ可能僅參與其部分過程。

鉀電流是心肌復極重要的決定成分。CaMKⅡ?qū)幼麟娢粡蜆O的影響至少部分是由于其對鉀電流的作用。在心肌細胞，抑制CaMkⅡ可顯著增加峰鈣電流，但是常表現(xiàn)為動作電位縮短，主要還是由于CaMKⅡ使快速復極的鉀電流（Ito，f）和內(nèi)向整流鉀電流（IK1）增加。CaMKⅡ影響復極與細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)緊密相聯(lián)系，因為上述Ito，f和IK1的上調(diào)能隨PLN的抑制而回復至基線水平，而且CaMKⅡ介導的Ito，f和IK1增加并不是由于轉(zhuǎn)錄增加或者鉀通道蛋白表達量的增加引起的。另一方面，CaMKⅡd的過表達可以使動作電位復極延長，Ito，f，Kv4.2和KCHIP2下調(diào)，伴隨著Ito，s和Kv1.4的表達增加。所以，CaMKⅡ?qū)︹浲ǖ朗嵌喾矫嬲{(diào)控，包括通道位移、門控屬性的改變和轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。但是ROS如何通過CaMKⅡ途徑對鉀通道調(diào)控尚不清楚。

3.2CaMKⅡ?qū)Ψ请x子通道蛋白的調(diào)控作用CaMKⅡ?qū)τ诰S持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)十分重要，特別是通過對肌漿網(wǎng)蘭尼堿受體（RyR）和肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶（SERCA2a）的調(diào)控使肌漿網(wǎng)Ca2+釋放和重吸收，完成興奮收縮偶聯(lián)（ECC）。

3.2.1蘭尼堿受體作為肌漿網(wǎng)Ca2+釋放通道，蘭尼堿受體與T管上的L型鈣離子通道相距很近，有利于Ca2+通過L型鈣離子通道流入細胞內(nèi)，引起Ca2+誘發(fā)的肌漿網(wǎng)內(nèi)大量Ca2+釋放。這一過程主要是通過Ca2+激發(fā)CaMKⅡ活化，從而使RyR磷酸化完成的。CaMKⅡ至少能直接磷酸化RyR Ser2814位點，在舒張期和ECC時激活RyR門控通道釋放Ca2+［15］。此外其可以引發(fā)Na+-Ca2+交換電流，增加DAD發(fā)生頻率，致使房顫增加［16］。所以，在心臟疾患狀態(tài)下，CaMKⅡ的表達和活性增加，增強了RyR磷酸化，引起舒張期鈣滲漏，這在房顫等心律失常具有重要作用［17］。由之而來的NCX內(nèi)向除極電流增加誘發(fā)DAD，多見于兒茶酚胺多形性室速（CPVT）?；蛐揎梽游锬Ｐ鸵沧C實了CaMKⅡ介導的RyR改變是心衰和心律失常發(fā)生的中間介質(zhì)［17-18］。CaMKⅡ和H2O2都可以增加RyR2通道開放率，導致鈣滲漏增加。

3.2.2SERCA2a和PLN舒張期胞質(zhì)內(nèi)大量Ca2+主要通過SERCA2a被重攝取進入肌漿網(wǎng)，這一過程可被受磷蛋白（PLN）抑制。曾有報道顯示，SERCA2a是CaMKⅡ靶點［19］，但是之后的研究并不這么認為。目前普遍的認識是CaMKⅡ磷酸化PLN Thr17位點［20］，磷酸化后的PLN對SERCA2a的抑制作用減弱，相應的SERCA2a活性增強，鈣離子攝取增加。

3.2.3三磷酸肌醇受體（IP3R）與RyR類似，IP3R是細胞內(nèi)另一種Ca2+釋放通道，常被G蛋白偶聯(lián)的受體和磷脂酶C激活，使三磷酸肌醇（IP3）釋放增加，產(chǎn)生類似于RyR效應，觸發(fā)肌漿網(wǎng)中Ca2+的釋放。在成年心室肌主要是2型IP3R，常位于核膜內(nèi)，為核內(nèi)CaMKⅡ活化提供鈣離子，磷酸化組蛋白去乙?；福℉DAC），從而解除對轉(zhuǎn)錄因子肌細胞增強因子（MEF2）的抑制。CaMKⅡ磷酸化2型IP3R，抑制通道開放，產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)，這可能是CaMKⅡ的抗心律失常方面比較特殊的作用。

3.3CaMKⅡ?qū)D(zhuǎn)錄相關的調(diào)控作用CaMKⅡ活化可以激活鈣離子調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子。在靜息狀態(tài)下，HDAC特別是HDAC4/5抑制MEF2激活。CaMKⅡ活化使HDAC4/5磷酸化，解除HDAC對MEF2抑制作用，使MEF2活化，蛋白轉(zhuǎn)錄增加，這與成體心臟病理性肥大相關。近來研究顯示CaMKⅡ活化對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（CaN）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控［21］，也顯示其與心肌肥大密切相關。

4 CaMKⅡ在心血管疾病中的作用

4.1心肌肥厚神經(jīng)內(nèi)分泌激素NE、PE或ET-1激活Gq/ PLC/IP3信號通路，CaMKⅡ活化引起心肌肥厚和相關基因表達增加，導致心肌肥厚。藥物抑制CaMKⅡ可以阻止心肌肥厚發(fā)生，而CaMKⅡ表達增加能誘導這些胎兒型基因表達。CaMKⅡδB可增加心肌肥厚和ANF表達。CaMKⅡδB轉(zhuǎn)基因小鼠顯示進展性的心肌肥厚；而CaMKⅡδC轉(zhuǎn)基因小鼠由于肥厚和擴張型心肌病出現(xiàn)心力衰竭。2種亞型都可以通過增加MEF2轉(zhuǎn)錄啟動肥厚基因表達。ISO也可以通過活化CaMKⅡ途徑（而不是PKA途徑）誘導胎兒型基因再表達。另一方面，核內(nèi)CaMKⅡδ激活CaN，使T細胞核核因子（NFAT）去磷酸化后轉(zhuǎn)位入核，與細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子相互作用，活化多種心肌細胞肥大相關基因。

4.2心力衰竭心肌細胞凋亡是心衰發(fā)生的病理生理機制之一。心肌凋亡的觸發(fā)因素包括神經(jīng)激素、機械應激、SR鈣超載；抑制CaMKⅡ，可顯著減少心肌凋亡。心衰時CaMKⅡ表達上調(diào)且活性升高［22］。CaMKⅡ通過線粒體通路激活細胞凋亡。CaMKⅡ誘導細胞凋亡的下游機制并不明確，但是與促凋亡蛋白酶有關。除了作用于轉(zhuǎn)錄后水平，CaMKⅡ在轉(zhuǎn)錄水平也調(diào)控凋亡通路。CaMKⅡ激活MAPKs促進凋亡。例如，CaMKⅡ直接磷酸化MAPK激酶激酶TAK1和ASK1，激活JNK MAPK和p38 MAPK。JNK激活c-jun/AP-1通路，上調(diào)促凋亡基因表達。在ER應激下游，CaMKⅡγ磷酸化JNK從而誘導Fas死亡受體。JNK可直接磷酸化p53，誘導凋亡。p38MAPK參與p53介導的細胞死亡。CaMKⅡ也可直接調(diào)控p53表達。此外CaMKⅡδ可以激活AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族，調(diào)控AP-1基因轉(zhuǎn)錄，而不依賴JNK通路。因此，CaMKⅡ可以直接或通過JNK通路調(diào)控促凋亡基因轉(zhuǎn)錄。

4.3心律失常

4.3.1CaMKⅡ在心律失常發(fā)生中的作用機制多數(shù)心律失常是由多種致心律失常觸發(fā)因子導致，包括老化、氧化應激、缺血、組織損傷、炎癥和系統(tǒng)性疾病。安全有效的抗心律失常策略應該能處理信號通路、心肌肥厚和離子通道之間的復雜關系。CaMKⅡ可以將上游的促心律失常因素如氧化應激，與下游通路如離子通道高反應、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、組織損傷和瘢痕形成聯(lián)系起來。CaMKⅡ還可以通過非離子通道途徑促進心律失常發(fā)生，包括鈣離子穩(wěn)態(tài)、心肌凋亡、細胞外基質(zhì)改建和炎癥。醛固酮可以氧化激活CaMKⅡ，誘導心肌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9合成［23］。心肌梗死和高醛固酮血癥中，心肌MMP-9增加心臟破裂發(fā)生率。CaMKⅡ也可以通過促進心肌凋亡加速心肌纖維化。因此，心肌CaMKⅡ可以修飾細胞間基質(zhì)，導致結(jié)構重構，促進心律失常發(fā)生。心梗區(qū)周圍氧化的CaMKⅡ可能是折返性心律失常發(fā)生的機制。鑒于CaMKⅡ?qū)毎饣|(zhì)的不利作用，抑制CaMKⅡ可以抑制心肌纖維化，從而防止形成促心律失常的基質(zhì)。另外，CaMKⅡ通過核因子（NF）-κB通路激活局部炎癥反應，從而誘導肌膜損傷，是連接炎癥和心律失常的重要環(huán)節(jié)。

4.3.2CaMKⅡ相關的心律失常（1）房顫。Tessier等［24］發(fā)現(xiàn)，人類慢性房顫組織中CaMKⅡ表達增加；他們認為CaMKⅡ增強房顫組織細胞中Ito，縮短不應期和動作電位時間，并影響Ito的活性恢復。2種機制都可導致心房興奮性離散，功能性折返環(huán)形成，致使心律失常發(fā)生。動物模型和人類房顫組織中CaMKⅡ活動增強，導致RyR Ser2814過度磷酸化，舒張期SRCa2+滲漏增加，容易引發(fā)房顫。（2）竇房結(jié)功能不全（SND）由于起搏細胞死亡和代償性的纖維化，內(nèi)源性SND常不可逆。典型的內(nèi)源性SND較多發(fā)生在氧化應激和循環(huán)血管緊張素Ⅱ增加的情況下，如老年患者出現(xiàn)的高血壓、器質(zhì)性心臟病和心衰。在經(jīng)血管緊張素Ⅱ慢性處理誘導的SND鼠模型中，竇房結(jié)區(qū)域因廣泛纖維化和細胞死亡導致細胞丟失，出現(xiàn)竇停，變時性不全。血管緊張素Ⅱ通過NADPH氧化酶信號通路誘導ROS產(chǎn)生，進而激活CaMKⅡ，促進SND的發(fā)生［25］。抑制CaMKⅡ可以預防高?；颊甙l(fā)生SND。（3）器質(zhì)性心臟病中的室性快速性心律失常。CaMKⅡ過表達觸發(fā)后除極，引起組織重構，導致出現(xiàn)折返，增加致命性心律失常的風險。抑制CaMKⅡ可有效預防和減少心律失常［26-27］。（4）遺傳性快速性心律失常。CaMKⅡ參與許多遺傳性心律失常的發(fā)生，包括Brugada綜合征［28］、LQTS，尤其是LQTS3和Tim?othy綜合征［1］以及CPVT［29］。Timothy綜合征是一種罕見的LQTS，原因是CaV1.2突變，導致通道無法正常失活，ICa增加，動作電位時間和QT間期延長，致命性心律失常和多系統(tǒng)功能缺陷。動作電位和QT病理性延長是心衰、藥物和罕見遺傳性長QT心律失常中電重構的突出表現(xiàn)。CaMKⅡ在動作電位平臺期作用于CaV1.2，增加通道開放，導致鈣電流增加，引起早后除極。抑制CaMKⅡ可以使動作電位時間恢復正常，消除后除極。

4.3.3CaMKⅡ與抗心律失常治療CAST實驗中抗心律失常藥物出現(xiàn)的致心律失常作用，促使人們尋找更為有效安全的抗心律失常治療策略，由此促進了抗心律失常器械治療的發(fā)展。盡管ICD并不影響器質(zhì)性心臟病的病理生理進程，然而雙心室起搏的心臟再同步化治療卻可以逆轉(zhuǎn)衰竭心臟的結(jié)構重構，其可能機制是抑制CaMKⅡ活化。

CaMKⅡ是心律失常信號分子通路中的重要環(huán)節(jié)。動物實驗模型顯示，抑制CaMKⅡ可以抑制心律失常發(fā)生［27-30］。然而CaMKⅡ抑制藥物在臨床應用是否可以提高患者的生存率仍需進一步明確。

［1］Andersona ME，Brownb JH，Bersc DM.CaMKⅡin myocardial hy?pertrophy and heart failure［J］.Mol Cell Cardiol，2011，51（4）:468-473.

［2］Rokita AG，Anderson ME.New therapeutic targets in cardiology:ar?rhythmias and CaMKⅡ［J］.Circulation Circulation，2012，126（17）: 2125-2139.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.124990.

［3］Erickson JR，He BJ，Grumbach IM，et al.CaMKⅡin the cardiovas?cular system:sensing redox states［J］.Physiol Rev，2011，91（3）: 889-915.doi:10.1152/physrev.00018.2010.

［4］Koval OM，Guan X，Wu Y，et al.CaV1.2 β-subunit coordinates CaMKⅡ-triggered cardiomyocyte death and afterdepolarizations［J］. Proceedings of the National Academy of Sciences，2010，107（11）: 4996-5000.doi:10.1073/pnas.0913760107.

［5］Song YH，Choi E，Park SH，et al.Sustained CaMKⅡactivity mediates transient oxidative stress-induced long-term facilitation of L-type Ca2+current in cardiomyocytes［J］.Free Radical Biology and Medicine，2011，51（9）:1708-1716.doi:10.1016/j.freeradbiomed.2011.07.022.

［6］Hudmon A，Schulman H，Kim J，et al.CaMKⅡtethers to L-type Ca channels，establishing a local and dedicated integrator of Ca sig?nals for facilitation［J］.Cell Biol，2005，171（3）:537-547.

［7］Grueter CE，Abiria SA，Dzhura I，et al.L-type Ca2+Channel facilita?tion mediated by phosphorylation of the beta subunit by CaMKⅡ［J］.Mol Cell，2006，23（5）:641-650.

［8］Mei-ling AJ，Koval OM.CaMKⅡand stress mix it up in mitochon?dria［J］.Front Pharmaco，2014，5.doi:10.3389/fphar.2014.00067. eCollection 2014.

［9］Ke J，Chen F，Zhang C，et al.Effects of calmodulin-dependent pro?tein kinase ii inhibitor，kn-93，on electrophysiological features of rabbit hypertrophic cardiac myocytes［J］.Journal of Huazhong Uni?versity of Science and Technology［Medical Sciences］，2012，32: 485-489.doi:10.1007/s11596-012-0084-9.

［10］Ashpole NM，Herren AW，Ginsburg KS，et al.Ca2+/calmodulin-de?pendent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）regulates cardiac sodium channel NaV1.5 gating by multiple phosphorylation sites［J］.J Biol Chem，2012，287（24）:19856-19869.doi:10.1074/jbc.M111.322537.

［11］Wagner S，Dybkova N，Rasenack EC，et al.Ca2+/calmodulin-depen?dent protein kinaseⅡregulates cardiac Na+channels［J］.Clin In?vest，2006，116:3127-3138.

［12］Wagner S，Rokita AG，Anderson ME，et al.Redox regulation of sodi?um and calcium handling［J］.Antioxid Redox Signal，2013，18（9）: 1063-1077.doi:10.1089/ars.2012.4818.

［13］Wang W，Zhang S，Deng J，et al.KN-93，A CaMKⅡinhibitor，sup?presses ventricular arrhythmia induced by LQT2 without decreasing TDR［J］.Journal of Huazhong University of Science and Technology［Medical Sciences］，2013，33:636-639.doi:10.1007/s11596-013-1172-1.

［14］Sicouri S，Blazek J，Belardinelli L，et al.Electrophysiological char?acteristics of canine superior vena cava sleeve preparations effect of ranolazine［J］.Circulation:Arrhythmia and Electrophysiology，2012，5（2）:371-379.doi:10.1161/CIRCEP.111.969493.

［15］Neef S，Dybkova N，Sossalla S，et al.CaMKⅡ-dependent diastolic SR Ca2+leak and elevated diastolic Ca2+levels in right atrial myocar?dium of patients with atrial fibrillation［J］.Circ Res，2010，106（6）: 1134-44.doi:10.1161/CIRCRESAHA.109.203836.

［16］Voigt N，Li N，Wang Q，et al.Enhanced sarcoplasmic reticulum Ca2+leak and increased Na+-Ca2+exchanger function underlie delayed af?terdepolarizations in patients with chronic atrial fibrillation［J］.Cir?culation，2012，125:2059-2070.doi:10.1161/CIRCULA?TIONAHA.111.067306.

［17］Chelu M，Sarma S，Sood S，et al.Calmodulin kinaseⅡmediated sarcoplasmic reticulum calcium leak promotes atrial fibrillation［J］. Clin Invest，2009，119（7）:1940-1951.

［18］van Oort RJ，McCauley MD，Dixit SS，et al.Ryanodine receptor phosphorylation by calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡpromotes life-threatening ventricular arrhythmias in mice with heart failure［J］.Circulation，2010，122（25）:2669-2679.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.982298.

［19］Afzal N，Dhalla NS.Sarcoplasmic reticular Ca2+pump ATPase activ?ity in congestive heart failure due to myocardial infarction［J］.The Canadian Journal of Cardiology，1996，12（10）:1065-1073.

［20］Mattiazzi A，Kranias EG.CaMKⅡregulation of phospholamban and SR Ca2+load［J］.Heart Rhythm，2011，8（5）:784.doi:10.1016/j. hrthm.2010.11.035.

［21］MacDonnell SM，Weisser-Thomas J，Kubo H，et al.CaMKⅡnega?tively regulates calcineurin–NFAT signaling in cardiac myocytes［J］.Circulation Research，2009，105（4）:316-325.doi:10.1161/ CIRCRESAHA.109.194035.

［22］Ai X，Curran JW，Shannon TR，et al.Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphoryla?tion and sarcoplasmic reticulum Ca leak in heart failure［J］.Circ Res，2005，97（12）:1314-1322.

［23］He BJ，Joiner ML，Singh MV，et al.Oxidation of CaMKⅡdeter?mines the cardiotoxic effects of aldosterone［J］.Nat Med，2011，17: 1610-1618 doi:10.1038/nm.2506.

［24］Tessier S，Karczewski P，Krause EG，et al.Regulation of the tran?sient outward K+current by Ca2+/calmodulin-dependent protein ki?nases II in human atrial myocytes［J］.Circulation Research，1999，85（9）:810-819.

［25］Swaminathan PD，Purohit A，Soni S，et al.Oxidized CaMKⅡcauses cardiac sinus node dysfunction in mice［J］.Clin Invest，2011，121: 3277-3288.doi:10.1172/JCI57833.

［26］Belevych AE，Terentyev D，Terentyeva R，et al.Shortened Ca2+sig?naling refractoriness underlies cellular arrhythmogenesis in a postinfarction model of sudden cardiac death［J］.Circ Res，2012，110:569-577.doi:10.1161/CIRCRESAHA.111.260455.

［27］Tsuji Y，Hojo M，Voigt N，et al.Ca2+-related signaling and protein phosphorylation abnormalities play central roles in a new experi?mental model of electrical storm［J］.Circulation，2011，123:2192-2203.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.016683.

［28］Ashpole NM，Herren AW，Ginsburg KS，et al.Ca2+/calmodulin-de?pendent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）regulates cardiac sodium channel Nav1.5 gating by multiple phosphorylation sites［J］.Biol Chem，2012，287:19856-19869.doi:10.1074/jbc.M111.322537.

［29］Liu N，Ruan Y，Denegri M，et al.Calmodulin kinase II inhibition prevents arrhythmias in RyR2＜sup＞R4496C+/-mice with cate?cholaminergic polymorphic ventricular tachycardia［J］.Journal of Molecular and Cellular Cardiology，2011，50（1）:214-222.doi: 10.1016/j.yjmcc.2010.10.001.

［30］Chelu MG，Sarma S，Sood S，et al.Calmodulin kinaseⅡ-mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+leak promotes atrial fibrillation in mice［J］.Clin Invest，2009，119:1940-1951.

（2014-10-21收稿 2014-12-29修回）

（本文編輯 魏杰）

Research progress on the role of CaMKⅡin cardiovascular disease

WANG Pu，LIU Yangong，ZHENG Mingqi△
Department of Cardiology，the 1stHospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China△

Calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ（CaMKⅡ）has multiple functions，which made it play a central role in cardiovascular disease.Especially it activates numerous downstream targets in various signaling pathways that promotes vascular disease，heart failure，myocardial hypertrophy and arrhythmias.CaMKⅡcan impact calcium balance and increase calcium leak in myocardial cell via phosphorylating L type calcium channel，Ryanodine receptor（RyR2）and phos?pholamban（PLN），and regulate ATP sensitive potassium current（IKATP）and late sodium current by affecting sodium channels and potassium channels.In addition，It can directly regulate transcription via activating the silk crack the original activated protein kinases（MAPKs）and acetylation enzyme（HDAC）.These mechanisms have important roles in myocardial hypertro?phy，heart failure and arrhythmia.So we focus to demonstrating the structure and action mechanism of CaMKⅡto improve a new therapy of cardiovascular disease.

calcium-calmodulin-dependent protein kinase type 2；sodium channels；ryanodine receptor calcium release channel；heart failure；arrhythmias，cardiac；review

R331.3+8

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.031

國家自然科學基金資助項目（81100127）；中國博士后科學基金面上資助項目（2013M530120）；河北省醫(yī)學科學研究重點課題項目（ZL20140033）；河北省科技計劃項目（13277720D）

河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院心內(nèi)1科（郵編050031）

△通訊作者E-mail：mzheng2020@163.com