隋美娟,張 卓(綜述),周 晉(審校)
(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內科,哈爾濱 150000)
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亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病時肝功能損害的特點及保肝藥物應用現(xiàn)狀
隋美娟△,張卓(綜述),周晉※(審校)
(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內科,哈爾濱 150000)
急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)在臨床上有不同的治療方案,柔紅霉素+阿糖胞苷+全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和全反式維甲酸+亞砷酸(arsenic trioxide,ATO)等都取得了較好的療效。近幾年ATO等藥物的應用使得APL的完全緩解率超過了85%[1]。最近Lo-Coco等[2]在關于APL不同治療方案的不良反應比較中提出,應用ATRA+ATO比ATRA+化療的血液學毒性小、感染發(fā)生率低,但肝臟毒性大。這就使得在APL的治療過程中,肝臟毒性和保肝藥應用等問題再次引起重視?,F(xiàn)將ATO治療APL中肝臟酶學的相關特點進行總結,以使ATO治療APL的效果達到最佳,肝臟的不良反應最小。
1ATO在肝臟中的代謝
ATO可以治療多種腫瘤,通過不同的凋亡誘導途徑來促進不同腫瘤細胞的凋亡。有研究稱在人類肝癌HepG2細胞系中,三價砷靶向于生長阻滯和DNA損傷45α基因激活c-Jun氨基端激酶/活化蛋白1(JNKS/AP-1)途徑引起細胞凋亡[3];而在APL細胞系中三價砷的作用位點位于早幼粒白血病基因,其內富含編碼半胱氨酸殘基區(qū)域[4]。臨床上ATO治療APL中的砷原型是無機砷(iASⅢ),進入血液后的砷劑在多種器官進行甲基化,肝臟是主要場所,在肝臟其經(jīng)過一系列的氧化還原代謝轉變成有機砷(包括三價一甲基砷MMAⅢ、五價一甲基砷MMAⅤ和三價二甲基砷DMAⅢ、五價二甲基砷DMAⅤ),然后進一步分布到身體各處發(fā)揮持續(xù)作用。Chen等[5]對砷劑治療與肝臟毒性之間關系的機制進行了體外實驗研究,研究證實經(jīng)肝臟甲基化后的砷優(yōu)先積聚在NB4細胞(APL細胞系),進一步證實iASⅢ 的促APL細胞凋亡是通過肝臟對iASⅢ的甲基化后實現(xiàn)的。
2ATO治療APL患者肝功異常的特點
關于APL患者肝功能異常的報道不一,研究者的著眼點也不同。有研究者研究證實,在經(jīng)ATO治療的初發(fā)APL患者中可見到較嚴重的肝臟損害,而再次治療的患者肝功能損害較重[6]。針對ATO在肝臟中的代謝,研究者們對ATO的治療劑量與肝臟毒性做了相關研究。有研究者提出肝臟是砷劑甲基化代謝的主要場所,也是砷劑潛在毒性發(fā)揮的主要器官,并且越來越多的證據(jù)顯示砷劑可以通過氧化應激過程導致肝臟的損傷[7]。Hao等[8]證實,ATO的短期積聚與肝臟毒性出現(xiàn)的相關性之間差異無統(tǒng)計學意義,但是當肝臟毒性出現(xiàn)時,停用ATO或者加用保肝藥物,這種肝損傷可以得到改善。Mathews等[9]對不同治療時期的ATO與肝臟毒性發(fā)生比例進行了研究,結果發(fā)現(xiàn),ATO單劑治療新發(fā)的初治APL患者,在誘導期、鞏固期、維持治療期的肝臟毒性發(fā)生率分別為65.5%、10.3%、20.7%,肝臟毒性主要表現(xiàn)在肝酶水平的升高,約占所有肝臟毒性的96.6%;此外,該研究還證實肝臟毒性的出現(xiàn)對于完全緩解率、總體生存率、無事件生存率、無病生存率等的影響差異無統(tǒng)計學意義。
2.1生物化學酶學特點以往也有研究者對肝臟酶學升高的特點進行了研究,主要集中在時間和增長幅度上[7-8]。一些研究表明,在ATO治療后的第10日,丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶與開始相比,均顯著增高,分別是初始的4.57倍和3.81倍;但在第20日兩者又顯著下降,降至第10日的36%和46%[7],說明血清酶學的增高是短暫且能夠逆轉的。Hao等[8]的研究則證實了丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶和γ谷氨酰轉移酶3項肝酶指標的增高,它們的增高主要集中在誘導期的第1~3周,在第4周時大致恢復正常,提示第1~3周是監(jiān)測肝功能的關鍵時期。
2.2基因學特點Mathews等[9-10]對ATO治療APL導致的肝臟毒性相關因素進行研究發(fā)現(xiàn),亞甲基四氫葉酸還原酶1298基因突變導致的基因多態(tài)性與肝臟毒性的發(fā)生具有相關性,這可能是由于亞甲基四氫葉酸還原酶突變導致了ATO生物轉化過程發(fā)生改變,相對危險度為3.5,說明存在以基因突變?yōu)榛A的個體化差異,進而影響了ATO與肝臟毒性之間的關系。谷胱甘肽硫轉移酶M1基因型的APL患者肝臟毒性增加了3.28倍,而谷胱甘肽S轉移酶基因型的APL患者肝臟毒性增加了0.53倍,即谷胱甘肽硫轉移酶M1基因型的肝臟毒性更大;Mathews等[9]還提出,谷胱甘肽硫轉移酶M1基因型的APL患者,ATO治療后出現(xiàn)的肝臟毒性可能與疾病本身相關,也可能與ATO相關,但還沒有足夠的證據(jù)來證明。
3ATO治療APL的現(xiàn)狀
在APL患者中,較嚴重的肝功能異常會迫使醫(yī)師對化療強度及療程進行改變,因為其會使得機體不能很好地消滅白血病細胞,因此對ATO治療導致的肝功能異常的防治顯得尤為重要,但是在何時應用何種劑量的改善肝功能的藥物,到目前為止并未達成一致意見。
Mershiba等[11]進行的實驗表明,ATO誘導的肝臟毒性表現(xiàn)為血清膽紅素、肝酶(丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶)的升高,肝組織血清過氧化脂質水平及谷胱甘肽相關酶類活性降低,當給予NRG(一種天然存在的柑橘黃酮類)共治療,NRG能夠阻止ATO導致的肝臟毒性。另有研究者對兒童APL患者研究發(fā)現(xiàn),三氧化二砷導致的肝臟損傷,在應用了谷胱甘肽及甘草酸類保肝藥物后可以逆轉,并總結出了各項ATO相關肝臟指標異常在誘導治療過程中出現(xiàn)的相對時間[8]。Mathews等[12]研究證實,使用ATO治療APL,谷胱甘肽在肝臟的降低使ATO易于在肝臟積聚,導致細胞膜損傷,使肝酶漏出,而ω-3脂肪酸能夠對抗ATO對肝臟的這種損傷。
一些學者提出不同的觀點,認為保肝藥的非必要應用會消減ATO的療效[13-16]。在腫瘤治療過程中,細胞中谷胱甘肽水平的增高會影響治療的效果。有研究者證實,在生理pH下,谷胱甘肽S轉移酶可催化谷胱甘肽與砷的活性產(chǎn)物結合,使砷活性產(chǎn)物更快、更容易排至體外,抑制砷劑的治療療效[13]。Kann等[14]進行的細胞實驗結果發(fā)現(xiàn),調節(jié)谷胱甘肽的水平可以改變細胞對ATO誘導的細胞凋亡的敏感性。Akao等[15]在NB4細胞中證實,當細胞內的谷胱甘肽水平>40 mmol/L時,實驗中的ATO并不能誘導NB4的凋亡,嚴重影響殺傷腫瘤細胞的效果,對砷劑耐藥的APL細胞株NB4/As細胞內谷胱甘肽水平顯著高于NB4細胞株,谷胱甘肽合成抑制劑可以完全恢復NB4/As對三氧化二砷的敏感性。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),細胞內谷胱甘肽水平可以影響細胞對ATO的敏感性,谷胱甘肽水平高會增強其對ATO的耐藥性,因此細胞中谷胱甘肽水平可能是三氧化二砷用于治療腫瘤的最好指示劑[16]。對細胞內谷胱甘肽進行干預,或許可以改善對ATO療效的制約。血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識也曾指出,外源性谷胱甘肽治療肝病的療效仍值得商榷;谷胱甘肽本身對肝細胞再生具有抑制作用[17]。
4小結
在APL治療的研究領域中,任何一個指南(包括美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南)和專家共識都不曾把保肝藥物的應用列為必需,也就說明保肝藥物的應用尚存在爭議,至少還不存在確切的證據(jù)支持或反對保肝藥物的應用,因此在臨床APL的治療中,應進一步地深入研究并結合具體治療藥物和方案來使保肝藥物的應用或不用有理有據(jù),使藥物的使用效果達到最佳。雖然ATO的療效顯著,但其應用帶來的肝臟毒性也不容忽視,對這種肝臟毒性的特點進行總結和研究可以使得在臨床APL的治療過程中及時采取干預措施,使ATO治療APL的效果最好且肝臟毒性盡量減少。
參考文獻
[1]Lengfelder E,Hofmann WK,Nowak D.Treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide:clinical results and open questions[J].Expert Rev Anticancer Ther,2013,13(9):1034-1043.
[2]Lo-Coco F,Avvisati G,Vignetti M,etal.Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia[J].N Engl J Med,2013,369(2):111-121.
[3]Gao M,Dong W,Hu M,etal.GADD45alpha mediates arsenite-induced cell apoptotic effect in human hepatoma cells via JNKs/AP-1-dependent pathway[J].J Cell Biochem,2010,109(6):1264-1273.
[4]Sumner R,Crawford A,Mucenski M,etal.Initiation of adult myelopiesis can occur in the absence of c-Myb whereas subsequent development is strictly dependent on the transcription factor[J].Oncogene,2000,19(30):3335-3342.
[5]Chen GQ,Zhou L,Styblo M,etal.Methylated metabolites of arsenic trioxide are more potent than arsenic trioxide as apoptotic but not differentiation inducers in leukemia and lymphoma cells[J].Cancer Res,2003,63(8):1853-1859.
[6]Zhang TD,Chen GQ,Wang ZG,etal.Arsenic trioxide,a therapeutic agent for APL[J].Oncogene,2001,20(49):7146-7153.
[7]Wang H,Xi S,Liu Z,etal.Arsenic methylation metabolism and liver injury of acute promyelocytic leukemia patients undergoing arsenic trioxide treatment[J].Environ Toxicol,2013,28(5):267-275.
[8]Hao L,Zhao J,Wang X,etal.Hepatotoxicity from arsenic trioxide for pediatric acute promyelocytic leukemia[J].J Pediatr Hematol Oncol,2013,35(2):e67-70.
[9]Mathews V,Desire S,George B,etal.Hepatotoxicity profile of single agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia,its impact on clinical outcome and the effect of genetic polymorphisms on the incidence of hepatotoxicity[J].Leukemia,2006,20(5):881-883.
[10]Mathews V,George B,Chendamarai E,etal.Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia:long-term follow-up data[J].J Clin Oncol,2010,28(24):3866-3871.
[11]Mershiba SD,Dassprakash MV,Saraswathy SD.Protective effect of naringenin on hepatic and renal dysfunction and oxidative stress in arsenic intoxicated rats[J].Mol Biol Rep,2013,40(5):3681-3691.
[12]Mathews VV,Paul MS,Abhilash M,etal.Mitigation of hepatotoxic effects of arsenic trioxide through omega-3 fatty acid in rats[J/OL].Toxicol Ind Health,2012,10(18).http://tih.sagepub.com/content/early/2012/10/16/0748233712463778.long.
[13]Kitamura K,Minami Y,Yamamoto K,etal.Involvement of CD95-independent caspase 8 activation in arsenic trioxide-induced apoptosis[J].Leukemia,2000,14(10):1743-1750.
[14]Kann S,Estes C,Reichard JF,etal.Butylhydroquinone protects cells genetically deficient in glutathione biosynthesis from arsenite-induced apoptosis without significantly changing their prooxidant status[J].Toxicol Sci,2005,87(2):365-384.
[15]Akao Y,Yamada H,Nakagawa Y.Arsenic-induced apoptosis in malignant cells in vitro[J].Leuk Lymphoma,2000,37(1/2):53-63.
[16]Akao Y,Nakagawa Y,Akiyama K.Arsenic trioxide induces apoptosis in neuroblastoma cell lines through the activation of caspase 3 in vitro[J].FEBS Lett,1999,455(1/2):59-62.
[17]陳芳源,達萬明,李冠軍,等.“血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療”會議紀要[J].內科理論與實踐,2009,4(5):441-442.
摘要:急性早幼粒細胞白血病(APL)是急性髓細胞白血病中的一種特殊類型,99%的APL有染色體t(15;17)(q22;q12)易位和早幼粒白血病基因與維甲酸受體基因融合基因的形成。近年來,由于亞砷酸等靶向藥物的應用,APL的治療效果大大提高。但亞砷酸應用的同時所帶來的不良反應也引起了越來越多的關注,尤其是對肝臟,進而影響著亞砷酸在肝臟轉化為活性產(chǎn)物中的療效。該文針對亞砷酸治療APL的肝功損害特點以及保肝藥物應用的現(xiàn)狀進行了綜述,旨在合理化監(jiān)測肝功能及保肝藥物的應用,以使亞砷酸的療效達到最佳。
關鍵詞:白血病,早幼粒細胞,急性;亞砷酸鹽類;肝疾病
Characteristics of Hepatic Impairment in APL Patients Treated by Arsenite and the Application of Hepatoprotective DrugsSUIMei-juan,ZHANGZhuo,ZHOUJin.(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)
Abstract:The acute promyelocytic leukemia(APL) is a special kind of acute myelogenous leukemia,99% of which is characterized with t (15; 17)(q22;q12)chromosomal translation,leading to the synthesis of a fusion protein PML-RARα.Since the application of targeted drug like arsenite,the outcome of the APL has improved dramatically.However,arsenite has a toxicity profile that is mainly reflected in liver.In recent years,the increasing attentions are focused on side effects brought by arsenite application especially in liver,the toxicity of which further effects its efficacy.Here is to make a review of the characteristics of hepatic impairment and application of hepatoprotective drugs in APL treated by arsenite in order to obtain better therapeutic effect.
Key words:Leukemia,promyelocytic,acute; Arsenites; Liver diseases
收稿日期:2013-12-16修回日期:2014-06-25編輯:孫洪芳
基金項目:高等學校博士學科點專項科研基金(2012230713003);哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院科研基金(2013B07)
中圖分類號:R733.71
doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.023
文獻標識碼:A
文章編號:1006-2084(2015)05-0831-03