關(guān)健，謝曉明，孫建麗

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，湛江 524001)

瑞舒伐他汀對高血壓病伴高脂血癥患者血小板活化功能的影響

關(guān)健，謝曉明，孫建麗

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，湛江 524001)

目的 探討瑞舒伐他汀對高血壓病伴高脂血癥患者血小板活化功能的影響。方法 選取1級、2級高血壓病伴高脂血癥患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各60例。另選取年齡、性別等相匹配55例正常體檢者作為健康組。對照組給予貝那普利10 mg，qd，po，治療組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg，qd，觀察時(shí)間為4周。觀察治療前后血壓、血脂、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)變化。結(jié)果 治療組及對照組治療前血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、PLT、PDW、MPV及GMP-140水平均高于健康組(P<0.05)，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低于健康組(P<0.05)。治療組治療4周后，與治療前相比血壓、TC、TG、LDL-C、PLT、MPV及GMP-140水平均明顯下降(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)；而對照組與治療前相比血壓、PLT、MPV水平均明顯下降(P<0.05)，其余指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后TC、LDL-C、HDL-C、GMP-140水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組相關(guān)分析顯示GMP-140水平下降幅度與TC、TG、LDL-C下降幅度無相關(guān)性，r值分別為0.227，0.326，0.173(P>0.05)。結(jié)論 瑞舒伐他汀在調(diào)脂治療的同時(shí)降低GMP-140水平，有抑制血小板活化的作用。

瑞舒伐他??；高血壓；高脂血癥；血小板

他汀類降脂藥瑞舒伐他汀的降脂和逆轉(zhuǎn)斑塊作用肯定，但其是否有改善血小板功能的作用少見報(bào)道。本研究通過觀察瑞舒伐他汀對高血壓病伴高脂血癥患者血小板活化功能的影響，以進(jìn)一步了解他汀類藥降脂以外作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選取2010年10月—2013年4月門診及住院患者120例，平均年齡(58.4±10.7)歲。按入選時(shí)間將高血壓伴高脂血癥患者順序排隊(duì)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組60例，其中男32例，女28例，年齡(59.8±11.1)歲，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)為(4.81±0.49)mmol·L-1。對照組60例，其中男31例，女29例，年齡(57.0±12.4)歲，F(xiàn)BG為(4.90±0.17) mmol·L-1。以相同方法于我院體檢中心選取性別、年齡、體質(zhì)量類似的正常血壓血脂健康者55例作為健康組，其中男33例，女22例，年齡(56.2±12.8)歲，F(xiàn)BG為(4.60±0.65) mmol·L-1。高血壓符合《中國高血壓防治指南》(2005年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)1或2級高血壓患者，病程不超過20年。高脂血癥符合《中國成人血脂異常防治指南》(2007年)診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有研究對象均近1個(gè)月未服用過調(diào)脂藥及抗血小板藥，且兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病程、血壓、血糖、血脂水平、高血脂的分型及降壓治療用藥等情況均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繼發(fā)性高血壓、器質(zhì)性心臟病、嚴(yán)重肝腎功能障礙、糖調(diào)節(jié)異常、糖尿病、體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg·(m2)-1、妊娠或哺乳的婦女、甲狀腺功能亢進(jìn)、惡性腫瘤患者均排除。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審查通過，所有受試者均知情同意。治療組和對照組治療前一般資料及各檢測指標(biāo)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方案 對照組降壓治療，使用貝那普利(商品名：洛汀新，諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000292)10 mg，qd，治療組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀(商品名：可定，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20090092，規(guī)格：每片10 mg)10 mg，qd，觀察時(shí)間為4周。兩組研究對象在整個(gè)研究過程中均要求恒定低脂飲食。每兩周隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo) 所有研究對象分別治療前及治療4周后觀察下列指標(biāo)，①血壓：血壓測量采用臺式汞柱式血壓計(jì)，血壓值以安靜15 min以上、平臥位，右上肢血壓為準(zhǔn)，重復(fù)測量3次，每次間隔1 min，取3次平均值。②實(shí)驗(yàn)室檢查：受試者禁食12 h后清晨采集空腹靜脈血，檢測生化指標(biāo)包括三酰甘油(triglyeride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)。TG采用甘油磷酸氧化酶法，TC采用酶比色法，HDL-C及LDL-C采用直接測定法。血小板指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)及平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)，采用電阻法；血小板α顆粒膜蛋白(granule membrance protein-140，GMP-140)含量的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，血樣置于含鈉抗凝液的塑料試管中，3 000 r·min-1，離心10 min，收集上層液測定GMP-140。其他指標(biāo)為肝、腎功能、肌酸磷酸肌酶(creatine phosphokinase，CPK)、血常規(guī)、尿常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 指標(biāo)結(jié)果 治療組和對照組治療前TC、TG、LDL-C、PLT、PDW、MPV及GMP-140水平均高于健康組，HDL-C水平低于健康組(P<0.05)。見表1。治療組治療4周后血壓、TC、TG、LDL-C、PLT、MPV及GMP-140水平下降，HDL-C水平升高，與治療前比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療4周后血壓、PLT、MPV下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療4周后PDW水平分別與治療前相比有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療4周后TC、LDL-C、HDL-C、GMP-140水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 治療組治療前后GMP-140水平的變化與血脂變化的相關(guān)性 直線相關(guān)分析顯示GMP-140水平下降幅度與TC、TG、LDL-C下降幅度無線性關(guān)系。r值分別為0.227，0.326，0.173(P>0.05)。

與健康組比較，*1P<0.05；與本組治療前比較，*2P<0.05；與對照組同一時(shí)間比較，*3P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 患者對瑞舒伐他汀鈣耐受性良好，治療組出現(xiàn)頭昏1例，乏力2例，便秘1例，均未影響治療，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、CPK治療前后變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

3 討論

很多研究已證實(shí)高血壓病伴高脂血癥可嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使血小板活性增高，形成“血栓前狀態(tài)”，激活的血小板形態(tài)及功能均發(fā)生變化。GMP-140正常情況下儲存于血小板α顆粒中，血小板激活時(shí)釋放于血漿，血漿GMP-140的升高可特異敏感地反映血小板激活的程度[1]。本研究顯示高血壓病伴高脂血癥患者GMP-140水平明顯升高，說明血小板活性增強(qiáng)。這與以往研究結(jié)果相一致。PLT、MPV和PDW也有不同程度增高。血壓增高時(shí)，血小板聚集功能增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)血小板消耗增多，短時(shí)間內(nèi)PLT有所減少。但長期的高血壓，骨髓巨核細(xì)胞受到血小板數(shù)目降低的刺激后可反應(yīng)性代償增生，產(chǎn)生更多新生的血小板 。新生血小板MPV大，較大的血小板寬度相應(yīng)增大，表現(xiàn)為PDW的增加[2]。

他汀類藥既可以降脂，還有著獨(dú)立于降脂之外的多重作用，包括改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抗血小板活性等。本研究發(fā)現(xiàn)治療組及對照組血小板參數(shù)PLT、MPV、PDW均下降，而治療組經(jīng)過4周降脂治療后，GMP-140水平明顯下降，對照組GMP-140水平無明顯變化，提示經(jīng)過瑞舒伐他汀的降脂治療后血小板活性降低，其抑制血小板活性的作用機(jī)制不是直接改變血小板本身。兩組PLT、MPV、PDW下降考慮與降壓有關(guān)，研究證明降壓治療可使血小板參數(shù)恢復(fù)正常[3]，楊天倫等[4]研究亦顯示經(jīng)過降壓，高血壓患者血小板參數(shù)PLT、PCT降低，PDW及MPV也降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究相關(guān)分析顯示，治療組GMP-140水平下降幅度與TC、TG、LDL-C下降幅度無直線相關(guān)性，提示血小板活性降低與血脂水平下降程度無直接關(guān)系。PUCCETTI等[5]指出氟伐他汀等他汀類藥物經(jīng)過1～3周治療可提高血小板的功能(platelet - dependent thrombin generation，PDTG)，而與降脂作用無關(guān) 。MA等[6]指出高膽固醇血癥患者中血小板血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)含量及血小板GMP-140表達(dá)均高于正常組，且應(yīng)用普伐他汀治療8周可使前二項(xiàng)明顯下降。SANTOS等[7]報(bào)道阿托伐他汀能抑制血小板的聚集，抑制血小板血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成。瑞舒伐他汀可顯著改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能并抑制血小板活性[8]。這些研究都證實(shí)他汀類藥具有抗血小板活性的作用。他汀類藥抗血小板活性的作用機(jī)制不確切?？赡芡ㄟ^下述機(jī)制改善血小板功能：增加內(nèi)皮細(xì)胞的血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)和功能，抑制腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF- α)誘導(dǎo)的血栓素下調(diào)[9]。 駱高江等[10]研究報(bào)道瑞舒伐他汀能降低心衰患者血清TNF-α的水平； 改變血小板脂質(zhì)成分從而影響血小板活性，減少血小板聚集[11]； 促進(jìn)血小板對一氧化氮的敏感性，減少血小板聚集率[12]；他汀類藥物可通過改變血小板膜的膽固醇含量，改變血小板膜的流動性，使血小板聚集減少[13]。他汀類藥抗血小板活性確切的機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究闡明。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.020

2014-04-16

2014-06-04

關(guān)健(1978-)，女，廣東陽江人，副主任醫(yī)師，碩士，從事心血管疾病研究。電話：0759-2369047，E-mail：gjcxm2005@126.com。

972.6；R544.1

B

1004-0781(2015)06-0771-04