董麗華，楊鵬春，戴遲兵

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院腫瘤科，宜昌 443000)

·血液系統(tǒng)疾病專欄·

硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療初治多發(fā)性骨髓瘤30例

董麗華，楊鵬春，戴遲兵

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院腫瘤科，宜昌 443000)

目的 觀察硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松(VTD方案)與傳統(tǒng)長(zhǎng)春新堿聯(lián)合多柔比星和地塞米松(VAD方案)治療初治多發(fā)性骨髓瘤的療效和安全性。方法 回顧性分析采用VTD和VAD方案治療的56例初治多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料。VTD組患者采用VTD方案治療，硼替佐米1.3 mg·(m2)-1，快速靜脈注射，第1，4，8，11天；沙利度胺100～200 mg·d-1，每晚口服；地塞米松20～40 mg·d-1，第1～4，8，11天，靜脈注射。每21 d為1個(gè)療程。VAD組患者采用傳統(tǒng)VAD方案化療，即長(zhǎng)春新堿0.5 mg·d-1，多柔比星9 mg·(m2)-1，地塞米松40 mg·d-1，第1～4天靜脈滴注，每28 d為1個(gè)療程。所有入組患者治療2～8個(gè)療程，平均4個(gè)療程。比較兩組的療效及不良反應(yīng)。采用國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)標(biāo)準(zhǔn)判定療效，按美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用CTCAEv3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果 VTD組總有效率為96.7%，VAD組總有效率69.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。VTD組常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞和血小板減少(36.7%和43.3%)、乏力(53.3%)、胃腸道反應(yīng)(83.3%)、周圍神經(jīng)病變(33.3%)及帶狀皰疹病毒感染(6.7%)，VAD組分別為65.4%，73.1%，80.8%，96.2%，34.6%，26.9%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 VTD方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤的療效顯著優(yōu)于VAD方案，且不良反應(yīng)輕微，患者易耐受，值得推廣。

硼替佐米；沙利度胺；地塞米松；骨髓瘤，多發(fā)性

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常見(jiàn)的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病。我國(guó)MM的發(fā)病率約1/10萬(wàn)，發(fā)病年齡大多在50～60歲，男女之比為3：2。其特點(diǎn)為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。MM常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全和感染等，目前被認(rèn)為是不能被治愈的疾病。傳統(tǒng)化學(xué)治療(化療)的總反應(yīng)率為40%～60%，中位生存期3～4年[1]。長(zhǎng)春新堿聯(lián)合多柔比星和地塞米松(VAD方案)是治療MM的經(jīng)典方案之一，但其毒性作用較大。近年來(lái)一些靶向治療藥物的出現(xiàn)，提高治療的總有效率并且能夠延長(zhǎng)生存期。2010年1月—2013年3月，筆者通過(guò)分析近3年來(lái)采用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松(VTD方案)和VAD方案治療的56例初治MM患者的臨床資料，比較兩者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 56例均為我院血液科的初治MM患者，診斷符合文獻(xiàn)[2]的標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓中漿細(xì)胞>15%并有原漿或幼漿細(xì)胞，或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤；②血清單克隆免疫球蛋白(M蛋白)IgG>35 g·L-1，IgA>20 g·L-1，IgM>15 g·L-1，IgD>2 g·L-1，IgE>2 g·L-1；尿中單克隆免疫球蛋白(本周蛋白)>1 g·(24 h)-1；③廣泛骨質(zhì)疏松和(或)溶骨病變。符合第1和第2項(xiàng)即可診斷MM。符合上述所有三項(xiàng)者為進(jìn)展性MM。診斷IgM型MM時(shí)，要求符合上述所有三項(xiàng)并有其他MM相關(guān)臨床表現(xiàn)。符合第1和第3項(xiàng)而缺少第2項(xiàng)者，屬不分泌型MM，應(yīng)注意排除骨髓轉(zhuǎn)移癌，若有可能，應(yīng)進(jìn)一步鑒別屬不合成亞型或合成而不分泌亞型。其中男36例，女20例，年齡40～75歲，中位年齡63歲。根據(jù)患者采取的治療方案不同，分為VTD組和VAD組，兩組方案患者的臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本治療方案已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 VTD組患者采用VTD方案，硼替佐米(商品名：萬(wàn)珂，Ben Venue Laboratories，Inc.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100084)1.3 mg·(m2)-1，快速靜脈注射，第1，4，8，11天；沙利度胺100～200 mg·d-1，每晚口服；地塞米松20～40 mg·d-1，第1～4，8，11天，靜脈注射。每21 d為1個(gè)療程。VAD組患者采用傳統(tǒng)VAD方案，即長(zhǎng)春新堿0.5 mg·d-1，多柔比星9 mg·(m2)-1，地塞米松40 mg·d-1，第1～4天靜脈滴注，每28 d為1個(gè)療程。所有入組患者治療2～8個(gè)療程，平均4個(gè)療程。

表1 兩組MM患者臨床特征比較

VTD方案為硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VAD方案為長(zhǎng)春新堿+多柔比星+地塞米松；D-S分期為Durie-Salmon分期；ISS分期為國(guó)際分期體系

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際骨髓瘤工作組(international myeloma workgroup,IMWG)療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解(complete response，CR)、非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)和病情進(jìn)展(progressive disease，PD)?？傆行?%)=(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。常規(guī)每個(gè)療程結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，每2個(gè)療程復(fù)查1次骨髓常規(guī)。

1.4 不良反應(yīng)觀察 按美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用CTCAEv3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0版統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療效果 兩組化療結(jié)果比較見(jiàn)表2。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.77，P<0.01)。

2.2 不良反應(yīng) VTD組不良反應(yīng)輕，常見(jiàn)不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解或療程結(jié)束后可恢復(fù)。與VAD組比較，VTD組毒性較輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)CTCAEv3.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3。

3 討論

近年來(lái)，自體造血干細(xì)胞移植的開(kāi)展，硼替佐米、來(lái)那度胺等新藥的出現(xiàn)，大大提高M(jìn)M患者的完全緩解率及總體生存率，延長(zhǎng)患者的生存期。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，可以選擇性地與蛋白酶體活性位點(diǎn)的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體20 s亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，減少IκB的降解，抑制NF-κB的活性，細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受抑制，白細(xì)胞介素-6等骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及黏附分子表達(dá)減少，最終骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[4]。蛋白酶體活性受抑制，可直接導(dǎo)致未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白在細(xì)胞質(zhì)中大量集聚，從而誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡[5]。硼替佐米同時(shí)還干擾與增殖信號(hào)相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶p44、p42途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑p2l/Cipl及p27/Kipl的累積，使細(xì)胞不能從G1期進(jìn)入S期，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡及抑制血管生成和下調(diào)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)[6]。

硼替佐米和多種化療藥物如地塞米松、多柔比星、沙利度胺、馬法蘭等聯(lián)合，具有療效疊加及協(xié)同效應(yīng)[7]。第54屆美國(guó)血液學(xué)年會(huì)列舉的目前國(guó)際上發(fā)表的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其中VTD方案治療MM236例，總有效率率為93%，深度反應(yīng)率為62%，3年總體生存率為86%[8]。PINEDA-ROMAN等[9]報(bào)道VTD方案治療晚期難治性MM患者的結(jié)果，總有效率達(dá)55%，完全緩解率16%。劉愛(ài)軍等[10]報(bào)道39例初治MM患者以VTD方案做誘導(dǎo)治療，總有效率為73.3%，(CR+VGPR)率為46.7%。在本研究中，應(yīng)用治療初治MM，總有效率顯著高于VAD組。

與VAD組比較，χ2=7.77，*1P<0.01

中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞數(shù)<1×109·L-1；血小板減少：血小板<50×109·L-1

另外，VTD組中有14例患者存在腎功能不全，經(jīng)治療后，8例腎功能不全代償期患者經(jīng)2個(gè)療程后血肌酐恢復(fù)正常，其余6例均有不同程度的改善。而VAD組中13例腎功能不全患者，經(jīng)化療后腎功能均無(wú)明顯改善。硼替佐米不通過(guò)腎臟代謝，起效快，對(duì)腎臟損傷患者不需減量。由此推斷，在初治MM患者中及早選擇硼替佐米治療，可能有助于早期改善腎功能。

在本研究中，VTD方案化療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有血小板和中性粒細(xì)胞減少，經(jīng)輸注血小板或應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子等治療后均能恢復(fù)。出現(xiàn)輕度周圍神經(jīng)病變，主要表現(xiàn)為指趾末端麻木，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解。因此推薦使用B族維生素及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物加以預(yù)防。聯(lián)用硼替佐米和地塞米松后可能增加病毒感染的概率，本研究中2例患者出現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染。因此在VTD治療時(shí)積極有效的抗病毒預(yù)防是很必要的。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示VTD方案治療初治MM起效快，總有效率高，不良反應(yīng)輕，優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案。特別是伴有腎功能不全患者，療效更顯著。由于本研究隨訪時(shí)間較短，VTD方案對(duì)初治MM患者的遠(yuǎn)期療效和中位生存期無(wú)法觀察，需進(jìn)一步探討。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.011

2013-12-13

2014-03-20

董麗華(1976-)，女，湖北宜昌人，主治醫(yī)師，從事腫瘤診治工作。電話：(0)15897503063，E-mail：sxzxq333@163.com。

戴遲兵(1976-)，男，湖北宜昌人，副主任醫(yī)師，博士，從事腫瘤診治工作。E-mail：daichibing@126.com。

R979.1；R733.3

B

1004-0781(2015)06-0746-03