孫樹森，李新辰，韓容，趙志剛*

1.美國西新英格蘭大學藥學院，美國 馬塞諸塞， 01119；2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

在過去的2014年中FDA批準了41個新分子實體(New molecular entity)和新的治療生物制品(New therapeutic biological product)。本系列文章將對這些新藥按醫(yī)學治療領域進行簡要介紹和評價，并扼要總結其在相應治療領域的地位[1-3]。本文介紹其中用于癌癥治療的新藥。

1 黑色素瘤新藥：Pembrolizumab 和Nivolumab

F D A批準了2個用于治療黑色素瘤新藥，Pembrolizumab和Nivolumab。這兩個新藥屬于加速審批核準，適應證是根據(jù)腫瘤反應率和反應的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關的癥狀改善。對此適應證的繼續(xù)批準可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。這兩種藥物是人類程序性死亡受體-1(PD-1)阻抗劑，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，經(jīng)易普利姆瑪(Ipilimumab)治療，并且如果患者是BRAF V600突變陽性附加BRAF抑制劑，治療后疾病進展。PD-1是抑制性受體，由T細胞在長期接觸抗原，例如慢性病毒感染或癌癥，表達出來。 PD-1與配體PD-L1和PD-L2結合活化，抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。某些腫瘤出現(xiàn)這些配體的上調(diào)。 Pembrolizumab和Nivolumab結合到PD-1受體，阻斷PD-1與其配體的相互作用，促進抗腫瘤免疫反應。在動物模型中，對PD-1途徑的阻斷已經(jīng)減少了腫瘤的生長。

Pembrolizumab的療效是建立在173例晚期黑色素瘤患者的臨床試驗[4]?；颊呔邮苓^易普利姆瑪或易普利姆瑪合并BRAF抑制劑(如果患者是BRAF V 600突變陽性)治療，但病情有進展?；颊呓邮芡扑]劑量2 m g/kg或較高劑量10 m g/kg的治療。接受2 m g/kg治療組中，約24%患者腫瘤縮小，效果持續(xù)了至少1.4～8.5個月，大多數(shù)患者持續(xù)并超過這一時間段。類似的比例腫瘤縮小患者，也發(fā)生在10 m g/kg治療組中。最常見的不良反應是疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關節(jié)痛和腹瀉。有12 %的患者出現(xiàn)3級或4級不良反應。藥物可導致罕見的免疫介導的不良反應，包括肺炎、結腸炎、肝炎、垂體炎、腎炎和甲狀腺功能亢進。8%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。該藥物是FDA妊娠D類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

Pembrolizumab推薦劑量為2 mg/kg 靜脈輸注30 m in，每3周給藥一次，直到病情有進展或不可耐受毒性出現(xiàn)。

Nivolumab的療效是建立在120例不能手術切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床試驗[5]。結果表明，32%的患者腫瘤縮小。其中三分之一腫瘤縮小的患者，療效大約持續(xù)了半年多。藥物最常見的不良反應是皮疹、瘙癢、咳嗽、上呼吸道感染和水腫。最嚴重的不良反應是涉及健康器官嚴重的免疫介導不良反應，包括肺、結腸、肝、腎和激素產(chǎn)生腺體。該藥物是FDA妊娠D類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

N ivo lum ab推薦劑量為3 m g/kg，靜脈輸注60 m in，每2周給藥一次。

藥品評價/治療地位：目前FDA批準的治療黑色素瘤的藥物一共有8個，包括易普利姆瑪(2011)、聚乙二醇干擾素α-2B(2011)、威羅菲尼(Vemurafenib，2011年)、達拉菲尼(Dabrafenib，2013年)、曲美替尼(Trametinib，2013年)、Pembrolizumab(2014年)和Nivolumab(2014年)。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤傳統(tǒng)上使用細胞毒性試劑達卡巴嗪來治療，但沒有表現(xiàn)出存活率提高。其他療法包括高劑量白細胞介素-2(阿地白介素)，16%的患者呈現(xiàn)治療效果，但藥物可引起嚴重的毒性，需要住院治療?？笴TLA4單克隆抗體易普利姆瑪?shù)寞熜ь愃朴诟邉┝堪准毎樗?2。50%轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者有BRAF V600突變，治療可采用以下3個激酶抑制劑，威羅菲尼、達拉菲尼和曲美替尼。

Pembrolizumab和N ivolum ab 是2個PD-1阻抗劑，藥物機理獨特。對易普利姆瑪治療無反應的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，可延緩疾病進展。尚需更多的臨床試驗來確立其在存活或與疾病相關的癥狀改善療效。

2 卵巢癌新藥： Olaparib

Olaparib 是(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，適用于有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者，藥物可單獨使用，患者在此之前已接受過3個或更多個其他藥物化療。該新藥屬于加速審批核準，適應證是根據(jù)腫瘤反應率和反應的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關的癥狀改善。對此適應證的繼續(xù)批準可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。

該藥物的批準是基于137例有基因缺陷的晚期卵巢癌患者[6]。該研究的目的是測量治療客觀反應率，或有局部腫瘤收縮或腫瘤完全消失的患者比率。結果表明34%患者對藥物有反應，平均持續(xù)7.9個月。常見的不良反應包括惡心、疲勞、嘔吐、腹瀉、味覺障礙、消化不良、頭痛、食欲下降、感冒樣癥狀(鼻咽炎)、咳嗽、關節(jié)痛、肌肉骨骼痛、肌肉疼痛、背部疼痛、皮疹和腹痛。嚴重的不良反應包括骨髓增生異常綜合征、急性骨髓性白血病、骨髓癌和肺部炎癥。最常見的實驗室異常包括肌酸酐升高、紅細胞平均體積增加、紅細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)(淋巴細胞和中性粒細胞)降低和血小板降低。

建議劑量為每次400 m g，每日2次。直到病情進展或不可耐受毒性出現(xiàn)。無肝功能不全或中度及嚴重腎功能不全患者的實驗數(shù)據(jù)。

該藥物是FDA妊娠D類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：卵巢癌是全世界婦女中第六個最常見的癌癥，在發(fā)達國家是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。腫瘤可具有不同組織病理學特征和生物學行為，目前各階段總治愈率＜ 40%。大約有70%～80%的患者經(jīng)一線藥物化療后會復發(fā)，大多數(shù)人會最終由于化療耐藥死亡。直到現(xiàn)在，復發(fā)卵巢癌的治療仍然是一個未被滿足的醫(yī)療需求。

2014 年FDA批準了貝伐單抗聯(lián)合化療，用于對鉑類耐藥復發(fā)性卵巢癌的治療，這是15年來首個適用于此類型的復發(fā)卵巢癌的治療藥物。O laparib 是(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。某些癌癥患者，包括卵巢和乳腺，可以攜帶BRCA1和/或BRCA2基因的突變，導致腫瘤具有缺乏同源重組(homologous repair, HR)途徑參與DNA雙鏈斷裂的無錯修復。由于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)涉及單鏈DNA斷裂的修復，抑制PARP可導致與復制相關的雙鏈斷裂，需要同源重組途徑來修復。同源重組缺陷的細胞(如那些BRCA1/2腫瘤)，這些病變可以持續(xù)(可以是致命的)或通過易錯途徑被修復，導致遺傳的不穩(wěn)定性。因此，抑制PARP的藥物能夠選擇性殺死有缺乏同源重組BRCA缺陷的腫瘤細胞，成為新的治療選擇[7]。

Olaparib 是繼貝伐單抗后第2個復發(fā)卵巢癌的生物藥劑，適用于有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者。尚需更多的臨床試驗來確立其在存活或與疾病相關的癥狀改善療效。

3 淋巴細胞白血病新藥：Blinatumomab

B linatum om ab適用于費城染色體陰性的前體B細胞急性淋巴細胞白血病(A L L)，一種罕見的ALL，適用于復發(fā)或之前治療失敗的患者。該藥物適應證屬加速審批核準，對此適應證的繼續(xù)批準取決于經(jīng)后續(xù)試驗核實的臨床益處。

Blinatumomab是雙特異性CD19定向CD3 T-細胞銜接體(engager)，與表達在B-系起源CD19和表達在T細胞表面上CD3結合。它通過連接T細胞受體復合物中的CD3與良性和惡性B細胞上的CD19 來激活內(nèi)源性T細胞。Blinatumomab介導T細胞和腫瘤細胞之間的突觸形成，上調(diào)細胞粘附分子，產(chǎn)生細胞裂解蛋白質(zhì)，釋放炎性細胞因子和T細胞增殖，從而導致CD19+細胞重新定向裂解。

該藥物的批準是基于185例患者的臨床研究[8]。患者經(jīng)藥物輸注治療至少四周，結果顯示，32%的患者出現(xiàn)無疾病癥狀(完全緩解)并持續(xù)大約6.7個月。最常見的不良反應是發(fā)熱、頭痛、外周水腫、白細胞減少、惡心、低鉀血癥、疲勞、便秘、腹瀉和震顫。但該藥物有黑框警告，一些臨床試驗患者在首次治療時出現(xiàn)低血壓和呼吸困難(細胞因子釋放綜合征)，短期內(nèi)思考苦難(腦病)或其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。該藥物是FDA妊娠C類，是否排泄在人乳中未知。有限的兒童患者中使用的安全性和療效評估(僅有一個41例兒童患者的劑量遞增研究)。

該藥物由于很短的均數(shù)半衰期(2.11 h)，需經(jīng)連續(xù)靜脈輸注給藥。

藥品評價/治療地位：目前成人急性淋巴細胞白血病的標準化療還很不理想。雖然大多數(shù)患者對誘導化療有反應，但高達50%患者出現(xiàn)復發(fā)或化療耐藥。持續(xù)性或微小殘留病的再現(xiàn)是最重要的預后不利因素。Blinatumomab是一種新型的、雙特異性的單鏈T細胞扣合抗體，具有雙重結合特異性。藥物采用患者自身的細胞毒性T細胞來殺死CD19陽性、惡性的B細胞。

B linatum omab 臨床使用尚存在幾個問題：第一，受益患者人群尚未被確定；第二，與其他單克隆抗體類似，大量細胞因子的釋放有可能產(chǎn)生威脅生命的反應；藥物可造成B細胞耗竭，導致免疫球蛋白水平的進一步減少，增加感染的風險； 第三，藥物半衰期短，需通過便攜式微型泵靜脈輸送給藥，輸注需持續(xù)超過4周為一個療程； 第四，如何最佳使用此藥物，諸如單一給藥或聯(lián)合化療藥使用[9]。尚需更多的臨床試驗來確立其存活或與疾病相關的癥狀改善療效。

4 血癌新藥：Idelalisib

Idelalisib 是激酶抑制劑，適應證為(1)復發(fā)慢性淋巴細胞白血病(CLL)，與利妥昔單抗組合使用，對這些患者來說，由于其他合并癥利妥昔單抗單藥被認為是合適的治療；(2)復發(fā)性卵泡B細胞非霍奇金淋巴瘤(FL)，患者在此之前接受過至少2個其他治療藥物；或(3)復發(fā)小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)，患者在此之前接受過至少2個其他治療藥物。

藥物對CLL 適應證的批準是基于多中心、隨機化、安慰劑對照的臨床試驗，試驗納入220例患者[10]?；颊弑浑S機分為治療組(idelalisib 150mg，每日2次)結合利妥昔單抗組合和安慰劑組(安慰劑聯(lián)合利妥昔單抗)，主要療效終點是無疾病進展生存期(PFS)。相比于安慰劑組，治療組有顯著的PFS的延長(10.7 個月對5.5個月)。 總體治療反應率為治療組81% 對安慰劑組13%。12個月 總體生存率為治療組92%對安慰劑組80%。

對FL和SLL的適應證屬于加速批準，是基于一個多中心的、單臂、開放標簽試驗[11]。試驗納入123例復發(fā)性不活躍的非霍奇金淋巴瘤患者，患者服用Idelalisib 150 mg，每日2次。主要療效終點是總反應率(ORR)。在FL患者，ORR為54%(95% CI：42～66)，平均響應時間沒有予以評價。SLL患者，ORR為58%(95% CI：37～77)，平均響應時間為11.9個月。最常見的不良反應(發(fā)生率≥20%)是腹瀉、發(fā)熱、疲勞、惡心、咳嗽、肺炎、腹部疼痛、畏寒和皮疹。最常見的實驗室異常(發(fā)生率≥30%)是白細胞減少、高甘油三酯血癥、高血糖、ALT和AST升高。Idelalisib 有以下黑框警告：肝毒性、嚴重腹瀉或腸炎、肺炎和腸穿孔。

Idelalisib是FDA妊娠D類，是否分泌到乳汁中未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

推薦劑量為每次150 m g，每日2次，繼續(xù)治療直至疾病進展或不可接受的毒性。對接受治療時間超過數(shù)月的患者，最佳和最安全的給藥方案不明。

藥品評價/治療地位：晚期或有癥狀的慢性淋巴細胞白血病初始治療通常包括氟達拉濱、利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。抗-CD20 單克隆抗體，Obinutuzumab(2013年批準)、利妥昔單抗或奧法木單抗(o fatumum ab)聯(lián)合烷化劑苯丁酸氮芥對老年患者和同時有其他共存疾病的患者有療效，這些患者往往難以承受化療。

口服酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼被批準為CLL二線治療藥物，可單獨使用，有效治療老年CLL患者。Idelalisib 是脂質(zhì)激酶的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)P110δ亞型的小分子抑制劑，機理獨特，用于口服治療B細胞血液癌癥。PI3K的活化導致幾個細胞內(nèi)酶的招募，這些酶負責細胞增殖、存活和運動調(diào)節(jié)。PI3K的α和β亞型具有廣泛的表達，但γ和δ亞型大多限于造血細胞，B細胞癌中可觀察到PI3K-δ信號通路亢進。Idelalisib是PI3K-δ亞型強效的、高度特異性抑制劑，對健康細胞的正常功能必不可少的PI3K信號無抑制[11]。藥物被批準與利妥昔單抗聯(lián)合使用，尚缺乏與其他藥物聯(lián)合使用和療效的比較。

5 外周T細胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)新藥：貝利司他

貝利司他(Be linosta t)是泛組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，適應證為復發(fā)或難治外周T細胞淋巴瘤(PTCL)，一種罕見和快速增長的非霍奇金淋巴瘤。該藥物屬于加速審批核準，適應證是根據(jù)腫瘤反應率和反應的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關的癥狀改善。對此適應證的繼續(xù)批準可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。

貝利司他的批準是基于一個多中心、單臂試驗，試驗納入120例難治性或之前治療后復發(fā)的PTCL患者[12]?；颊咂骄挲g為64歲(范圍29歲～81歲)，52%患者為男性，平均接受過2次治療(范圍1～8)。貝利司他劑量為1,000 mg/m2靜脈輸注，每日1次，1～5 d，21 d為一療程。主要試驗終點是總反應率(ORR)。臨床試驗ORR為25.8%(95% CI：18.3～34.6)，整體的完全和部分反應率分別為10.8%和15.0%。平均反應持續(xù)時間為8.4個月(95% CI：4.5～29.4)。最常見的不良反應(＞25%)是惡心、疲勞、發(fā)熱、貧血和嘔吐。16%患者出現(xiàn)血小板減少，7% 患者出現(xiàn)3級或4級血小板減少。47% 患者有嚴重不良反應。最常見的嚴重不良反應(＞2%)為肺炎、發(fā)熱、感染、貧血、肌酐增加、血小板減少癥和多器官衰竭。有1例與治療相關由于肝衰竭死亡的報道。

2.從分行業(yè)來看，2000—2015年絕大多數(shù)工業(yè)行業(yè)的低碳全要素生產(chǎn)率是增長的，且低碳TFP的增速具有較為明顯的行業(yè)異質(zhì)性：技術密集型、清潔型工業(yè)的增速明顯高于其他行業(yè)，污染密集型工業(yè)的增速最為緩慢［34-36］。

貝利司他是FDA妊娠D 類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：外周T-細胞淋巴瘤(PTCL)是相對罕見和進攻性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。PTCL患者的預后與亞型有關，5年生存率成人T-細胞白血病/淋巴瘤患者為14%，ALK+間變性大細胞淋巴瘤患者為70%。最常見的PTCL亞型是未特別指明的(NOS) PTCL，患者5年存活率平均為32%。

PTCL初始治療通常是聯(lián)合化療，如CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)，大多數(shù)患者要么對治療無反應或復發(fā)。目前用于復發(fā)或難治性PTCL藥物包括之前批準的普拉曲沙(2009年批準)和羅米地辛(2011年批準)[13]。

組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑代表一類新的抗癌藥物。HDAC參與在癌癥進展中的表觀基因調(diào)控途徑。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和HDAC是染色質(zhì)結構修飾的主要調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄速率。組蛋白乙?；せ罨虮磉_，而脫乙?；种苹虮磉_。在腫瘤細胞中，組蛋白脫乙酰的結果導致壓制腫瘤抑制基因，從而促進腫瘤生長。因此抑制HDAC可重新激活腫瘤抑制基因。盡管精確的作用機制尚未完全建立，HDAC抑制劑似乎是出現(xiàn)通過誘導細胞凋亡、中斷細胞周期進程和抑制血管生成來發(fā)揮作用。 HDAC抑制劑也已經(jīng)顯示可以克服對化療藥物的后生阻力。與正常淋巴樣細胞相比，PTCL細胞中HDAC和組蛋白H4有過度表達，這表明HDAC抑制劑存在有效治療這種疾病的可能[12]。

貝利司他是一個泛組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，它抑制了所有3類的鋅依賴性HDAC酶。藥物是2009年第3個被批準的用于PTCL的治療藥物，尚需更多的臨床試驗來評估其療效。

6 胃癌新藥：雷莫蘆單抗(Ramucirumab)

R a m u c i r u m a b是血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR 2)拮抗劑。適應證：作為單一藥劑或與紫杉醇結合，治療化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結合部腺癌。適用人群為之前接受過氟尿嘧啶或含鉑化療藥的治療。該藥物的批準給目前胃癌治療貧乏的市場提供了一個新的抗體藥物。

Ram uc irum ab的批準是基于1個跨國、隨機(2：1)、雙盲和多中心試驗(REGARD)[14]。試驗納入355例化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結合部腺癌患者。患者被隨機分為治療組(N=238)或安慰劑加最佳支持治療組(N=117)。療效評估是總體生存的改善。 平均總體生存時間為Ramucirumab5.2 個月對安慰劑組3.8 個月。延遲腫瘤生長時間為Ram ucirum ab組2.1個月對安慰劑組1.3個月。另一項臨床試驗表明，Ramucirum ab結合化療藥物紫杉醇相比于單用紫杉醇延長了總體生存，9.63個月對7.36個月[15]。

最常見的不良反應(所有等級)是高血壓和腹瀉。3～4級不良反應包括高血壓和低鈉血癥。最常見的嚴重不良事件是腸梗阻(2.1%)和貧血(3.8%)。藥品說明書中提及的其他重要的不良風險包括出血、動脈血栓事件、輸液相關的反應、胃腸道穿孔、傷口愈合不良、肝硬化患者的臨床惡化和可逆性后部白質(zhì)腦病。

Ram ucirum ab是FDA妊娠C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

推薦劑量為8 mg/kg作為單一藥劑或與紫杉醇組合，每2個星期一個療程，藥物經(jīng)靜脈內(nèi)輸注60 m in。繼續(xù)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

藥品評價/治療地位：胃癌是全球第四大最常見的癌癥，并且是與癌癥相關死亡的第二個最常見的原因。早期發(fā)現(xiàn)、積極的手術切除和術后輔助治療可改善早期胃癌生存，特別是在亞洲國家。不幸的是，晚期胃癌仍繼續(xù)面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。

最近幾年，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可導致腫瘤細胞增殖和存活惡化重要的信號通路包括EGFR、HER2、VEGF、m TOR和c-M et，和開發(fā)針對這些特定致癌途徑的分子療法。曲妥珠單抗是被批準用于治療晚期胃癌的第一個靶向藥物(2010年)，藥物適用于HER-2陽性患者。

血管生成(angiogenesis)對腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移是至關重要的。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的配體和受體在血管生成中發(fā)揮關鍵作用，并已成為新型抗癌劑開發(fā)的目標。配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與腫瘤內(nèi)皮細胞VEGF受體-2(VEGFR-2或激酶插入結構域受體)的結合啟動信號級聯(lián)反應，導致血管生成、內(nèi)皮細胞增殖和遷移以及血管通透性增加。因此，通過阻斷這些配體的結合來抑制VEGFR-2的活化，有望防止新血管的形成，從而限制了營養(yǎng)供給到腫瘤導致腫瘤細胞的死亡。血管內(nèi)皮生長因子的表達已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與血管增加和淋巴結及肝轉(zhuǎn)移相關，是胃癌患者預后不佳的因素。治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌尤其是聯(lián)合化療病情惡化的患者，治療手段有限和總體存活持續(xù)時間短。VEGF對這類患者是一個有吸引力的靶向目標。貝伐單抗是VEGF-A靶向單克隆抗體，在3期臨床研究中附加化療可增加癌癥無進展生存期和治療反應率，但是并沒有顯著提高總生存期(研究的主要終點)。VEGFR-2可能是一個更有效的靶向目標，對此受體的抑制可阻止配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體的結合和血管生成[16]。

Ramucirumab是新型VEGFR-2拮抗劑，臨床實驗表明可增加患者生存時間。藥物與安慰劑組相比具有特性的抗血管生成的不良反應高血壓(16%對8%)。

7 肺癌新藥：色瑞替尼(Ceritinib)和Ramucirumab

7.1 色瑞替尼 色瑞替尼(Ceritinib)是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，適用為轉(zhuǎn)移性間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，患者經(jīng)克唑替尼治療病情有進展或不能耐受治療。藥物屬于加速審批核準，適應證是根據(jù)腫瘤反應率和反應的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關的癥狀改善。對此適應證的繼續(xù)批準可能取決于在驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述

Ceritinib的批準是基于一個單臂、開放標記試驗，試驗納入163例轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細胞肺癌患者[17]。患者最常見的轉(zhuǎn)移部位是腦(60%)、肝臟(42%)和骨(42%)。結果表明，大約有一半的患者腫瘤收縮，效果平均歷時約7.0個月?？偡磻蕿?4.6%(95%CI，47%～62%)和反應的平均時間為7.4個月(95%CI，5.4～10.1)。臨床試驗中最常見的不良反應為包括胃腸道癥狀(出現(xiàn)在96%患者)，例如腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛。轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、食欲下降和便秘等也很常見。藥物可引起肝毒性、心動過緩、高血糖并延長QT間期。有嚴重有時甚至是致命的肺炎報道。

Ceritinib建議劑量為750 m g，每日1次空腹服用。Ceritinib是CYP3A4和P-糖蛋白的底物。建議不要同時與強CYP3A抑制劑或誘導劑使用。若需服用強CYP3A抑制劑，Ceritinib劑量應減半。

Ceritinib是FDA妊娠D 類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

7.2 Ramucirumab Ramucirumab是血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR 2)拮抗劑，適用于與多西他賽聯(lián)合，治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(患者經(jīng)鉑類化療后病情惡化)。

藥物的批準是基于一個3期涉及1253例非鱗狀和鱗狀細胞NSCLC患者的臨床試驗(REVEL)[18]。該研究比較了Ramucirumab加上多西他賽與安慰劑加多西他賽療效。與安慰劑組相比，Ramucirumab組患者總生存期延長了1.4個月(10.5個月對9.1個月)，中位無進展生存期增加了1.5個月(4.5對3.0個月)，整體反應率也有所改善(23%對14%)。相比于安慰劑組，常見的3級和更高的不良事件分別為中性粒細胞減少(48.8%對39.8%)、發(fā)熱性中性粒細胞減少(15.9%對10.0%)、疲勞(14.0%比10.5%)、白細胞減少(13.7%對12.5%)和高血壓(5.6%對2.1%)。5級不良事件兩個組類似(5.4%對5.8%)。任何等級的出血/出血事件，Ramucirumab組高于安慰劑組(28.9%對15.2%)，但3級以上的出血/出血事件率兩組相似(2.4%對2.3%)。

藥品評價/治療地位：Ceritinib：85%～90%的肺癌屬于非小細胞肺癌(NSCLC)。2%～7%的NSCLC腫瘤表達出間變性淋巴瘤激酶基因(ALK)遺傳的改變，最常見的改變是ALK與棘皮動物微管相關蛋白樣4(EM L4)的融合。EM 4-ALK融合基因產(chǎn)生有構成激酶活性的蛋白質(zhì)，導致細胞生長和存活。ALK陽性腫瘤對對ALK抑制高度敏感，這樣的變異構成抗癌劑的重要目標。克唑替尼(2013年批準)是第1個針對ALK的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)臨床試驗結果顯示與標準二線化療比較，藥物可改善患者無進展生存期 4.7個月。但是許多患者出現(xiàn)抗藥，通常在出現(xiàn)在治療1～2年內(nèi)。Ceritinib是第二代多靶點口服TK藥物，對ALK 活性提高了約20倍[19]。臨床前試驗中已經(jīng)證明Ceritinib對克唑替尼抗性和敏感的癌細胞均有抗腫瘤活性，藥物被批準為ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者對克唑替尼治療不能耐受或有進展。藥物無進展生存率和總生存率的有效性仍有待進一步確定。

R a m u c i r u m a b：從循環(huán)內(nèi)皮前體細胞新生成的血管已經(jīng)在某些腫瘤發(fā)展中起重要作用。Ramucirumab是新型VEGFR-2拮抗劑，可阻斷血液供應到腫瘤細胞從而抑制其生長。Ramucirum ab適用于經(jīng)鉑類化療治療期間或之后患者腫瘤有進展，與多西他賽組合使用。適應證是根據(jù)FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準，藥物與現(xiàn)有治療方法相比可提供顯著的治療改善。

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