李　卿(綜述)，周春剛，張志斌(審校)

(無錫市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)藥研究所，江蘇 無錫 214071)

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補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷的研究進(jìn)展

李卿(綜述)，周春剛，張志斌※(審校)

(無錫市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)藥研究所，江蘇 無錫 214071)

摘要：補陽還五湯是益氣補血之名湯，諸藥共奏益氣補血、活血化瘀、疏通心脈之功效；現(xiàn)代藥理研究表明，該方能通過抗氧化、抑制心肌酶活性、阻斷炎癥途徑、促進(jìn)血管新生以及抑制鈣超載等途徑改善心肌缺血/再灌注損傷，但多基于動物實驗，臨床應(yīng)用較少。該文通過查閱近年發(fā)表的關(guān)于補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷方面的文獻(xiàn)，對該領(lǐng)域的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：心肌缺血再灌注；補陽還五湯；防治機(jī)制

mechanism

近年來，心肌梗死及其伴隨的急性心肌損傷是導(dǎo)致患者死亡的一個重要原因，冠狀動脈再通(包括溶栓術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)等)是治療急性心肌梗死患者最有效的措施[1]。然而，再灌注治療在帶來療效的同時，會導(dǎo)致更多的細(xì)胞死亡，使缺血心肌發(fā)生更嚴(yán)重的損傷，稱為心肌缺血/再灌注損傷[2]。近年來，動物實驗以及相關(guān)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，中藥對于心肌缺血/再灌注損傷的防治有著較好的療效[3]。補陽還五湯出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯》，由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、紅花、桃仁、川芎組成，是益氣補血之名湯[4]?，F(xiàn)就近年來補陽還五湯在防治心肌缺血/再灌注損傷中的運用及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1補陽還五湯在心肌缺血/再灌注損傷中的運用

心肌缺血/再灌注損傷引起心臟疾病的典型癥狀在中醫(yī)著作中早有記載，主要為胸痛、胸悶、氣短、疲乏無力、心律失常等[5]。從中醫(yī)角度來說，其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛多為心氣虧虛、心脈失養(yǎng)，標(biāo)實多為血瘀[6]。因此，治療心肌缺血/再灌注損傷多采用益氣活血、化瘀通絡(luò)之方。

1.1益氣補血“諸血者皆屬于心，臟其通于新，心藏血脈之氣也”出自《素問，五臟生成篇》[7]，反映了氣血調(diào)和對心臟的重要性。正常情況下，一定量的心氣推動血脈中的血液運行，當(dāng)出現(xiàn)心血虛、心血量減少時，那么相應(yīng)對心氣的量的需求也減少，血虛日久必然耗氣，久而久之心臟易出現(xiàn)心氣虛。隨著氣虛日久，傷津耗氣，會出現(xiàn)氣血兩虛的情況。正如《諸病源候論》中言“……心主血脈，而氣血通榮臟腑，遍循經(jīng)絡(luò)……心統(tǒng)領(lǐng)諸臟，其勞傷不足，則令驚悸、恍惚，是心氣虛也”[8]。說明心氣不足，則推動血液運行功能減退，故氣血不足是心肌缺血/再灌注損傷的關(guān)鍵，而益氣補血能減輕心肌缺血/再灌注損傷。黃芪是補陽還五湯中的君藥，味甘、性溫，具有補氣升陽、固表止汗、消腫生肌的功效；湯中重用黃芪大補元氣，使氣充血活“以起萎”；而當(dāng)歸尾是補陽還五湯中的佐藥，具有補血的作用，有祛瘀而不傷好血之妙[9]。

1.2活血化瘀正常生理情況下，脈中行血，脈外行氣，氣血流通不息才能維持心臟的正常功能。氣血流通不暢，就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。曹仁伯在《繼志堂醫(yī)案》中指出:“胸痛徹背，是名胸痹……，此痛不唯痰濁，且有瘀血交阻膈間”，即痰濁、瘀血可阻閉心脈，而導(dǎo)致心肌損傷[10]。川芎為補陽還五湯的使藥，性溫、味辛，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效；紅花和桃仁作為補陽還五湯的使藥，雖然用量極微，但卻有活血化瘀、通脈止痛的功效[11]。

1.3疏通心脈據(jù)心肌缺血/再灌注損傷的病變部位和臨床表現(xiàn)，應(yīng)屬于“胸痹、心悸、怔忡”范疇[12]。心肌缺血發(fā)生時，由于痰瘀阻閉心脈，阻斷了心臟正常的氣血運行，形成了心脈的氣血郁滯。當(dāng)臨床采取溶栓術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)時，冠狀動脈血栓被溶解，血流被突然沖開時，流通不暢的氣血突然得以驟然傾瀉，沖擊缺血心脈和心肌，引起再灌注區(qū)脈絡(luò)不暢，心肌受損?！端貑枴れ`蘭密典論》曰:“心者君主之官，神明出焉……主不明則十二宮危，使道閉塞不通，形乃大傷”[7](41-42)。因此，心脈閉塞是心肌缺血/再灌注損傷的基礎(chǔ)。赤芍是補陽還五湯的臣藥，具有清熱涼血、疏通脈絡(luò)的作用；地龍是補陽還五湯的使藥，味咸，性寒，有平肝息風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)的功效[13]。

2補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷的機(jī)制

中藥防治心肌缺血/再灌注損傷的機(jī)制非常復(fù)雜，涉及清除氧自由基、抑制鈣超載、改善血管微循環(huán)、抑制炎癥等多方面的機(jī)制[14]。

2.1清除自由基、抗氧化防御系統(tǒng)通常活性氧類在細(xì)胞中的水平較低，這對于維持細(xì)胞穩(wěn)定性、有絲分裂、分化等過程極為重要。然而，心肌缺血再灌注時，產(chǎn)生大量的活性氧，較高的活性氧水平可引起脂質(zhì)過氧化、損傷細(xì)胞膜，從而引起細(xì)胞能量產(chǎn)生異常和離子穩(wěn)態(tài)失衡，造成細(xì)胞損傷[15]。因此，抗氧化是心肌缺血/再灌注損傷防治的關(guān)鍵機(jī)制。生物機(jī)體在正常情況下，能表達(dá)內(nèi)源性的自由基清除酶，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等。然而，在心肌缺血再灌注發(fā)生時，破壞機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)，氧清除自由基系統(tǒng)功能不全，不僅使氧自由基清除酶產(chǎn)生減少，反而提高氧自由基的產(chǎn)生，造成一系列的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷[16]。研究表明，補陽還五湯能顯著提高缺血/再灌注損傷大鼠的血清超氧化物歧化酶，通過清除氧自由基、對抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來減輕心肌缺血/再灌注損傷[17-18]。

2.2抑制心肌酶活性臨床上評價心肌損傷最常用的指標(biāo)是心肌酶，如肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、丙二醛等。CK廣泛存在于細(xì)胞漿膜中，尤其是在心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌出現(xiàn)損傷時，CK從心肌細(xì)胞中溢出，可在血清中檢測到CK活性升高，因此以血清中CK的活性來判斷心肌的受損程度[19]。LDH也是一種心肌酶，當(dāng)心肌缺血再灌注時，氧自由基增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化加重，使LDH的釋放增加。研究表明，補陽還五湯能有效抑制心肌酶CK、LDH以及丙二醛的活性，增加冠狀動脈血流量，減輕心肌缺血再灌注造成的損傷[20]。

2.3阻斷炎癥途徑炎性細(xì)胞因子可直接或間接參與心肌缺血/再灌注損傷的炎癥過程，刺激炎癥的產(chǎn)生。C反應(yīng)蛋白是機(jī)體對炎癥、組織損傷、感染等反應(yīng)而產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白，C反應(yīng)蛋白在許多心血管疾病中有升高，是心血管疾病的危險因子；C反應(yīng)蛋白的大量產(chǎn)生可引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致心肌缺血，其水平的升高與心血管危險性呈正相關(guān)[21]。研究表明，補陽還五湯能顯著降低C反應(yīng)蛋白水平，起到保護(hù)心肌的作用[22]。跨膜蛋白CD40-CD40L是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要因子，在心肌缺血炎癥反應(yīng)中起重要作用；研究表明，一些抗氧化劑和他汀類藥物通過阻斷CD40-CD40L炎癥途徑，起到保護(hù)心肌的作用[23]。劉瑜等[24]通過研究補陽還五湯對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯干預(yù)的大鼠心肌組織CD40L的表達(dá)較模型組顯著降低，說明補陽還五湯可以通過抑制心肌缺血大鼠心肌組織CD40L的表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。

2.4促進(jìn)血管新生在原有血管的基礎(chǔ)上生成新生血管的過程就是血管新生。生理狀態(tài)下，機(jī)體的抗血管生成因子和促血管生成因子之間處于平衡狀態(tài)，而缺血性的心血管疾病可導(dǎo)致兩者平衡的改變；血管生成因子可誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立[25-26]。血管的新生能增加冠狀動脈血流量，從而減輕心肌缺血再灌注的損傷。陳洪等[27]研究補陽還五湯對心肌梗死后大鼠心肌微血管密度及血管內(nèi)皮生長因子C表達(dá)的影響表明，補陽還五湯能促進(jìn)心肌組織微血管的生成和血管內(nèi)皮生長因子C的表達(dá)，減輕心肌細(xì)胞損傷。

2.5抑制鈣超載大量鈣離子跨膜進(jìn)入心肌細(xì)胞而引起的鈣超載是心肌細(xì)胞受損的重要機(jī)制，鈣超載能造成心肌細(xì)胞損傷或凋亡[28]。研究表明，鈣超載可引起心肌興奮性減弱，膜系統(tǒng)受損，特別是線粒體損傷嚴(yán)重，造成線粒體功能障礙，加重心肌損傷；細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高可激活核酸內(nèi)切酶而引起DNA斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[29]。因此，降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載是再灌注時保護(hù)心肌細(xì)胞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。顧燕頻等[30]通過研究補陽還五湯對心肌肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵攝取的分子調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)相較于模型組，補陽還五湯能影響心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣攝取，進(jìn)而影響心肌的舒張功能，改善心肌血流動力學(xué)，保護(hù)心肌細(xì)胞。

3小結(jié)

近年來，對于補陽還五湯在防治心肌缺血/再灌注損傷中的運用以及藥理方面做了大量的研究，而研究表明，此復(fù)方能通過多種途徑改善心肌缺血/再灌注損傷，證明了其多層次、多靶點的優(yōu)勢。但目前大部分研究集中于動物實驗研究，臨床應(yīng)用研究則較少。隨著分子生物學(xué)技術(shù)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，以及補陽還五湯在臨床上的更多運用，其防治心肌缺血/再灌注損傷機(jī)制的研究將進(jìn)一步深入，從而為其應(yīng)用于臨床提供更好的理論依據(jù)。

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Research Progress of Buyang Huanwu Decoction on Protection from Myocardial Ischemia Reperfusion InjuryLIQing,ZHOUChun-gang,ZHANGZhi-bin.(InstituteofTraditionalChineseMedicine,WuxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuxi214071，China)

Abstract：Buyang Huanwu Decoction(BHD) plays an important role of enriching Qi and blood,activating blood and circulation.Modern pharmacological studies have shown that BHD can reduce oxidation,inhibit enzyme activity,block inflammatory pathways,promote angiogenesis and inhibit calcium overload to improve the pathogenesis of myocardial ischemia-reperfusion injury.However,these experiments were mostly carried on animals,and the clinical application was lacked.Here is to make a review of the recent researches referring BHD on prevention and treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury.

Key words：Myocardial ischemia reperfusion; Buyang Huanwu Decoction; Prevention and treatment

收稿日期：2014-08-21修回日期：2014-11-25編輯：鄭雪

基金項目：無錫市科技局科技支撐發(fā)展項目(CSE01N1224)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.041

中圖分類號：R284.2； R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2032-03