范小芬，鄧銀泉，吳國(guó)琳

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

非酒精性脂肪性肝病患者血清TNF-α、IL-6水平與胰島素抵抗相關(guān)性研究

范小芬，鄧銀泉，吳國(guó)琳

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

目的檢測(cè)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)水平，并探討其與胰島素抵抗的相關(guān)性。方法測(cè)定106例 NAFLD患者血清TNF-α、IL-6、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)水平，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，根據(jù)患者身高、體質(zhì)量結(jié)果計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，并以同期不嗜酒的30名健康人為對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6、FBG、FINS 水平及 BMI、HOMA-IR均明顯高于健康對(duì)照組(P均<0.01)。NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6 水平與BMI、FINS 及HOMA-IR 呈正相關(guān)性(P均<0.01)。結(jié)論NAFLD 患者存在炎癥反應(yīng)，血清 TNF-α、IL-6 水平升高與肥胖及以高胰島素血癥為主的胰島素抵抗密切相關(guān)。

非酒精性脂肪性肝病；腫瘤壞死因子-α；白細(xì)胞介素-6；胰島素抵抗

近年來(lái)，低度系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖、2型糖尿病等代謝疾病中備受重視，越來(lái)越多的研究表明某些炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6) 、C反應(yīng)蛋白參與了胰島素抵抗所致的NAFLD發(fā)病、發(fā)展過(guò)程，在NAFLD患者中高度表達(dá)[1-3]。本研究旨在觀察NAFLD患者血清TNF-α、IL-6水平情況，并探討其與胰島素抵抗的相關(guān)性，為NAFLD防治提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2010年3月—2013年2月我院脂肪肝專科門診及普通門診收治的NAFLD患者106例作為NAFLD組，均符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]且知情同意參加研究，其中男56例，女50例；年齡28～69(56.9±8.74)歲。排除年齡<18歲及>70歲者，妊娠或哺乳期婦女及精神病患者，酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物等所致的脂肪肝，合并糖尿病、冠心病、腫瘤、感染性疾病者。對(duì)照組30例為同期不嗜酒的健康者，男16例，女14例；年齡30～66(55.5±8.6)歲。2組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有研究對(duì)象均空腹測(cè)體質(zhì)量、身高并行靜脈抽血。采用酶聯(lián)免疫(ELISA)法測(cè)定血清TNF-α、IL-6水平，試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供；采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)；采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素(FINS)。根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2，采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

2 結(jié) 果

2.12組血清TNF-α、IL-6、FBG、FINS、HOMA-IR水平及BMI比較NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6、FBG、FINS、HOMA-IR水平及BMI均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組血清TNF-α、IL-6、BMI、FBG、FINS、HOMA-IR水平比較

2.2NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6水平與BMI、FBG、FINS、HOMA-IR的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析顯示，NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6水平與FINS、HOMA-IR、BMI呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3 討 論

隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝病已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性肝病之一，嚴(yán)重危害了人民健康。脂肪肝的防治涉及多個(gè)學(xué)科，不僅是臨床醫(yī)學(xué)問(wèn)題，還是預(yù)防醫(yī)學(xué)、社會(huì)醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生行政部門共同面臨的重大課題[5]。

表2 NAFLD組患者血清TNF-α、IL-6水平與BMI、FBG、FINS、HOMA-IR的相關(guān)性

NAFLD的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，這是一個(gè)多因素引起肝臟脂肪沉積、氧化應(yīng)激、線粒體功能受損和肝細(xì)胞慢性低度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷、壞死、纖維化的病理生理過(guò)程?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)廣泛接受的是“二次打擊”學(xué)說(shuō)，初次打擊主要是胰島素抵抗引起的肝臟脂肪病變，二次打擊主要是反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，使脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生持續(xù)低度炎性反應(yīng)。而胰島素抵抗貫穿于脂肪肝“二次打擊”的始終，多種炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白可通過(guò)多種途徑引起胰島素抵抗，促進(jìn)、加速NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

TNF-α、IL-6是一類作用廣泛的促炎癥細(xì)胞因子，主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞，是機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。正常情況下，健康人血液中含有生理水平的TNF-α、IL-6，具有抗感染和增強(qiáng)免疫功能的作用；當(dāng)機(jī)體持續(xù)釋放過(guò)多或與其他細(xì)胞因子關(guān)系失調(diào)時(shí)，則損傷組織、加劇機(jī)體免疫功能紊亂。越來(lái)越多的研究表明NAFLD發(fā)生時(shí)血清TNF-α、IL-6表達(dá)增加，提示NAFLD患者可能由于肥胖、脂肪堆積而致TNF-α、IL-6分泌增加并通過(guò)多種途徑參與胰島素抵抗，在NAFLD的發(fā)病、發(fā)展中起著重要作用。分析其機(jī)制是：①TNF-α、IL-6可能通過(guò)抑制胰島素受體和胰島素受體底物-1(IRS-1)的酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性而損害胰島素信號(hào)通路，誘導(dǎo)胰島素抵抗[6-7]。②TNF-α和IL-6通過(guò)下調(diào)或抑制脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子4(GLUT-4) 、IRS-1的表達(dá)，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、影響胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗[8-9]。③TNF-α、IL-6可促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解，增加脂肪氧化，使體內(nèi)游離脂肪酸升高，通過(guò)游離脂肪酸抑制葡萄糖代謝的氧化與非氧化途徑，使胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，產(chǎn)生胰島素抵抗。④細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子家族(SOCS)通過(guò)抑制胰島素受體和IRS-1酪氨酸磷酸化從而抑制胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，TNF-α、IL-6能誘導(dǎo)SOCS-3的表達(dá),抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與胰島素抵抗的形成[7]。此外，細(xì)胞因子之間還存在著具有相互作用的復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，TNF-α、IL-6分泌過(guò)多可能導(dǎo)致改變的細(xì)胞因子表達(dá)譜間接作用于胰島素信號(hào)途徑，從而誘發(fā)胰島素抵抗。因此，TNF-α和IL-6可能是通過(guò)多種途徑引起胰島素抵抗，參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展，而胰島素抵抗的發(fā)生又降低了胰島素潛在的抗炎作用，又進(jìn)一步促進(jìn)了炎性因子的表達(dá)及炎癥的發(fā)展，二者交叉作用，互相影響。

本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD組血清TNF-α、IL-6的表達(dá)水平明顯較對(duì)照組顯著增高，且NAFLD組血清TNF-α、IL-6水平與BMI、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)，提示脂肪肝患者存在的慢性低度炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)程度與肥胖和以高胰島素血癥為主的胰島素抵抗有密切關(guān)系，它們彼此間相互作用加重胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)。因此，NAFLD的發(fā)生是多因素、多途徑的一個(gè)過(guò)程，深入研究炎性細(xì)胞因子的生理作用及其機(jī)制，對(duì)NAFLD及其相關(guān)疾病的防治具有重要意義。

[1] 謝伶俐，周力，李麗濱，等.TNF-α和IL-6在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的水平及意義[J]. 世界華人消化雜志，2010，18(14)：1492-1496

[2] 施軍平，鄭亞琴，婁國(guó)強(qiáng). 脂肪肝胰島素抵抗與IL-6、IL-8及TNF-α相關(guān)性研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究通訊，2005，34(10)：18-20

[3] 趙燕萍，劉軍. 非酒精性肝臟疾病IL-6、IL-10測(cè)定及其臨床意義[J]. 臨床消化病雜志，2005，17(5)：217-219

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組. 非酒精性脂肪性肝病診療指南[J]. 中華肝臟病雜志，2006,14(3):161-163

[5] 危北海，陳治水，梁健，等. 跨入2011年中西醫(yī)結(jié)合消化病學(xué)面臨挑戰(zhàn)和機(jī)遇[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(2)：149-154

[6]NanesMS.Tumornecrosisfactor-α：molecularandcellularmechanismsinskeletalpathology[J].Gene， 2003，321(1)：1-15

[7]IshizukaK，UsuiI，kanataniY，etal.Chronictumornecrosisfactor-alphatreatmentcausesinsulinresistanceviainsulinreceptorsubstrate-1serinephosphorylationandsuppressorofcytokinesignaling-3inductionin3T3-L1adipocytes[J].Endocrinology，2007，148(6)：2994-3003

[8]RuanH，LodishHF.Insulinresistanceinadiposetissue：directandindirecteffectsoftumornecrosisfactoralpha[J].CytokineGrowthFactorRev，2003，14(5)：447-455

[9]RotterV，NagaevI，SmithU.Interleukin-6inducesinsulinresistancein3T3-L1adipocytesandis,likeIL-8andtumornecrosisfactor-alpha,overexpressedinhumanfatcellsfrominsulin-resistantsubjects[J].JBiolChem，2003，278(46)：45777-45784

浙江省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目(2012ZB081)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.33.012

R575.5

B

1008-8849(2015)33-3683-02

2015-04-01